Estudio para evaluar el uso de cobimetinib (terapia dirigida) más atezolizumab (inmunoterapia) en pacientes con melanoma en estadio avanzado, cuyo cáncer ha empeorado durante o tras el tratamiento con inmunoterapia previa y atezolizumab en monoterapia en pacientes con melanoma BRAFv600 tipo salvaje avanzado sin tratar previamente.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad: Cohortes A y B.

• Melanoma BRAFV600 WT (localmente avanzado) en fase IIIc irresecable o fase IV (metastásico) confirmado por histología.
• Documentación de estado negativo de la mutación de BRAFV600 en tejido tumoral del melanoma (archivado[< 5 años de antiguedad] o recién obtenido) a través de una prueba de mutación clínica aprobada por las autoridades sanitarias locales.
• Enfermedad cuantificable por RECIST v1.1.
• Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con un inhibidor de PD-1 administrado como monoterapia o en combinación con otros fármacos.

Criterios de inclusión adicionales específicos de la enfermedad de cohorte B (cohorte biopsia):

• Los pacientes de esta cohorte deben haber experimentado progresión durante o después del tratamiento anti-PD-1 en 12 semanas anteriores al inicio del estudio.
• Los pacientes de esta cohorte deben haber recibido un mínimo de 2 ciclos de tratamiento anti-PD-1.
• Los pacientes de esta cohorte deben cumplir los criterios de resistencia primaria o secundaria a fármacos anti-PD-1 según lo indicado a continuación:
  • Resistencia principal se define como progresión de la enfermedad (según RECIST v1.1) como mejor respuesta.
  • Resistencia secundaria se define como progresión de la enfermedad tras una respuesta inicial confirmada (según RECIST v1.1).
• Los pacientes de esta cohorte deben dar su consentimiento a realización de biopsias tumorales en las lesiones accesibles antes del tratamiento o durante éste y en momento en que se produzca progresión radiográfica en análisis de biomarcadores.
• Los pacientes de esta cohorte deben presentar al menos dos lesiones accesibles susceptibles de biopsia por escisión, o aguja gruesa (mínimo de tres agujas y calibre 18 de diámetro; sin embargo, es deseable un calibre 16) con un riesgo aceptable de complicaciones importantes durante el procedimiento. Se pueden hacer excepciones si el paciente tiene solo una lesión que permita varias biopsias después de haberlo consultado con el supervisor médico.
• Enfermedad mensurable conforme a criterios RECIST v1.1.

Criterios generales de inclusión:

• Firma del formulario de consentimiento informado.
• Edad >= 18 años.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador.
• Estado funcional de 0 o 1 según el ECOG.
• Muestra de tejido tumoral (archivada [<5 años de antigüedad] o de una biopsia recién realizada) inicial disponible y adecuada.
• Esperanza de vida >= 18 semanas.
• Función hemática y del órgano afectado adecuada.
• Las mujeres fértiles deben comprometerse a mantenerse en abstinencia o usar métodos anticonceptivos eficaces durante el periodo de tratamiento, en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab y en los 3 meses posteriores a la última dosis de cobimetinib. Las mujeres han de abstenerse a donar óvulos durante el mismo periodo.
• Los hombres deben comprometerse a mantenerse en abstinencia o usar un preservativo y abstenerse de donar esperma, hasta 3 meses posteriores a la administración de la última dosis de cobimetinib.

• Tratamiento anterior con un inhibidor de MAPK.
• Melanoma ocular.
• Procedimiento de cirugía mayor para fines distintos al diagnóstico en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o previsión de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
• Lesión traumática en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia paliativa en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Neoplasia maligna activa (distinta al melanoma con mutación de BRAFV600 negativa) o neoplasia maligna en los 3 años anteriores a la selección.
• El tratamiento con cualquier fármaco antineoplásico 14 días antes del día 1 del ciclo 1 a excepción de un tratamiento basado en PD-1.
• Los acontecimientos adversos de un tratamiento antineoplásico previo que no se han resuelto hasta un grado <= 1.
• Los pacientes clínicamente estables con acontecimientos adversos inmunitarios controlables derivados de inmunoterapia antineoplásica anterior podrán participar en el estudio tras consultarlo con el supervisor médico y obtener su aprobación.
• Antecedentes de retinopatía serosa u OVR en screening.
• Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa:
  • Angina inestable o angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
  • Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, definida como de clase II o superior según la Asociación cardíaca de Nueva York.
  • Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Arritmia inestable.
  • Historia o presencia de ECG anormal que sea clínicamente significativa en opinión del Investigador, incluyendo  bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o evidencia de infarto de miocardio previo.
  • Fracción de eyección ventricular izquierda inferior al límite inferior de la normalidad institucional o por debajo del 50%; el valor que sea más bajo.
• Lesiones del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o en progresión activa.
• Metastasis del SNC activas o no tratadas.
• Antecedentes de metástasis en el tronco cerebral, el mesencéfalo, el puente troncoencefálico o la médula, o a 10 mm o menos del sistema óptico (nervios y quiasma ópticos).
• Antecedentes de metástasis leptomeníngea.

Criterios de exclusión relacionados con las infecciones.

• Infección por el VIH.
• Infección por el virus de la hepatitis B o C activa o crónica.
• Infección por tuberculosis activa.
• Infecciones graves en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Signos o síntomas de infección clínicamente importante en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos (I.V) en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
• El tratamiento con inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos híbridos o humanizados o proteínas de fusión.
• Tratamiento con cualquier otro fármaco experimental o participación en otro estudio clínico con intención terapéutica.
• Incapacidad o reticencia a tragar pastillas.
• Necesidad de un tratamiento concomitante o alimentos prohibidos durante el estudio.