Estudio para examinar la eficacia y seguridad de cobimetinib más atezolizumab vs pembrolizumab en pacientes con cáncer de piel avanzado no tratado previamente (IMspire170)

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad 

• Presentar melanoma localmente avanzado irresecable o metastásico, confirmado histológicamente.
• Melanoma BRAFV600 tipo salvaje avanzado, no tratados previamente.
• Estado BRAFV600 tipo salvaje documentado en tejido tumoral de melanoma (conservado u obtenido recientemente) utilizando un test clínico para mutaciones aprobado por las autoridades sanitarias locales.
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa, fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) y preparada en un bloque de parafina (opción preferida), o 20 secciones en serie no teñidas y cortadas recientemente, montadas en portaobjetos, que se deberán enviar junto con el correspondiente informe anatomopatológico antes de la inclusión en el estudio. Si no hay 20 secciones disponibles o el bloque de tejido tumoral no tiene un tamaño suficiente, el paciente podrá seguir siendo elegible para el estudio tras consultarlo con el monitor médico y obtener su aprobación.
• Presentar enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. 

Criterios de inclusión generales 

• Tener ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador.
• Presentar melanoma BRAFV600 tipo salvaje confirmado histológica o citológicamente.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses.
• Función hematológica y de órganos diana adecuada.
• Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces que tengan una tasa de fallos de < 1% al año, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 3 meses tras la administración de la última dosis de cobimetinib y tras al menos 5 meses de la administración de la última dosis de atezolizumab y pembrolizumab, respectivamente.
• Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos (p. ej. preservativos), así como abstenerse de donar semen como mínimo hasta 3 meses después de la administración de la última dosis de cobimetinib.
• Disposición y capacidad por parte de los pacientes para utilizar un dispositivo electrónico para registrar los resultados del estudio.

Criterios de exclusión generales

• Incapacidad para tomar medicaciones por vía oral.
• Trastornos de malabsorción que puedan alterar la absorción de medicaciones administradas por vía oral.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas a los componentes de las formulaciones de cobimetinib, atezolizumab, o pembrolizumab o ipilimumab.
• Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio.
• Administración de cualquier terapia antineoplásica, incluyendo quimioterapia u hormonoterapia, en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluyendo, entre otros, IFN, IL-2) en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 o durante cinco semividas del fármaco, dependiendo de lo que sea más corto.
• Tratamiento con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
• Cualquier trastorno grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, de acuerdocon el criterio del investigador, impida al paciente participar en el estudio y completarlo con seguridad.

Criterios de exclusión relacionados con el cáncer

• Melanoma ocular.
• Pacientes sometidos a cirugía mayor o que han recibido radioterapia en los 21 días previos al día 1 del ciclo 1 o que previsiblemente requieran estas intervenciones terapéuticas mientras están recibiendo el tratamiento del estudio.
• Dolor relacionado con el tumor, no controlado.
• Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas.

 Criterios de exclusión relacionados con enfermedad cardiovascular

• Angina de pecho inestable, angina de pecho de comienzo nuevo en los 3 últimos meses, infarto de miocardio en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1 o insuficiencia cardíaca congestiva en la actualidad de clase II o superior de la New York Heart Association.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior de normalidad del centro o < 50%, dependiendo del valor que sea más bajo.
• Hipertensión mal controlada, definida como hipertensión basal no controlada, mantenida y no esporádica, con valores persistentes superiores a 159/99 mm Hg a pesar de que se estén utilizando medidas terapéuticas óptimas para su manejo.
• Anomalías en el ECG, en el pasado o en la actualidad, que sean clínicamente significativas de acuerdo con la opinión del investigador, incluyendo bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o evidencia de infarto de miocardio previo.

Criterios de exclusión relacionados con infecciones

• Infección por VIH.
• Infecciones severas en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1, incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieran hospitalización, bacteremia o neumonía severa.
• Signos o síntomas de infección clínicamente relevante en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
• Tratamiento con antibióticos por vía oral o IV en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
• Infección por hepatitis B o C activa o crónica. 

Criterios de exclusión relacionados con enfermedad ocular

• Factores de riesgo conocidos para el desarrollo de toxicidad ocular.

Criterios de exclusión relacionados con trastornos autoinmunes y uso de fármacos inmunomoduladores

• Enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias activas o en el pasado.
• Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos realizado previamente.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej. Bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o idiopática o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax.
• Tratamiento con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1. 

Criterios de exclusión relacionados con otras condiciones médicas o medicaciones

• Neoplasias malignas (distintas de melanoma) activas o previas en los 3 últimos años.
• Cualquier hemorragia o episodio de sangrado de grado ≥ 3 en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1.
• Antecedentes de ictus, déficit neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1.
• Proteinuria > 3,5 g/24 h.
• Consumo de alimentos, suplementos o fármacos que sean inductores o inhibidores potentes o moderados de la enzima CYP3A4, como mínimo en los 7 días previos al día 1 del ciclo 1 y durante el tratamiento del estudio.