Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de Cobimetinib más Atezolizumab en el melanoma sin mutación BRAFV600 con metástasis en el sistema nervioso central y cobimetinib más atezolizumab más vemurafenib en el melanoma con mutación BRAFV600 con metástasis en el sistema nervioso central.

Criterios específicos de la enfermedad:

• Melanoma confirmado histológicamente con metástasis cerebrales confirmadas radiológicamente.
  
• Estado relativo a la mutación BRAFV600 documentado en tejido tumoral de melanoma mediante un análisis genético validado.
• Metástasis cerebrales mensurables.
• Se permite la terapia anticancerígena previa para el melanoma metastásico con las siguientes excepciones
  • Los inhibidores previos de BRAF o metil etil cetona (MEK) no están permitidos ni en la configuración metastásica ni en la adyuvante.
  • La inmunoterapia previa no está permitida. Como excepción, para los pacientes de la Cohorte 1 (BRAFv600 de tipo salvaje) se permite la inmunoterapia previa en el entorno adyuvante si se completa >= 90 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen, entre otros, nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab.
  • Cualquier terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal y la radioterapia, está prohibida dentro de las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Se permite SRT previa o terapia quirúrgica de <= 10 metástasis cerebrales, pero no se permite RTHC previo.
• Los efectos adversos de todos los tratamientos sistémicos o locales previos deben haber regresado al valor inicial o ser estables y manejables antes de iniciar el tratamiento del estudio.

Criterio general

• Edad >= 18 años.
• Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
• Estado de rendimiento de ECOG <= 2.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Dispuesto y capaz de completar cuestionarios de salud y calidad de vida requeridos por el protocolo.
• Función hematológica y del órgano terminal adecuada.
• Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar siempre dos métodos anticonceptivos eficaces, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de <= 1% por año durante el transcurso de este estudio y durante al menos seis meses después de completar la terapia de estudio.
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar abstenerse de donar óvulos durante el estudio y durante al menos 5 meses después de su dosis final de atezolizumab.
• Los varones deberán comprometerse a no donar semen durante el curso del ensayo y al menos seis meses después de la última dosis de cobimetinib.

Criterios relacionados con el cáncer

• Melanoma ocular.
• Afectación leptomeníngea.
• Dolor incontrolado relacionado con el tumor.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren drenaje repetido más de una vez cada 28 días. 
• Tratamiento previo con RTHC por afectación del SNC.
• Dosis creciente de corticoides durante los siete días previos al comienzo del tratamiento del estudio o dosis presente de dexametasona o equivalente > 8 mg/día.
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK.
• Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 1: no se permite el uso previo de inmunoterapia en el contexto metastásico. Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: no se permite el uso previo de inmunoterapia en el contexto adyuvante ni metastásico.
• Intervención de cirugía mayor en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o que sea previsiblemente necesaria en el transcurso del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de cobimetinib o atezolizumab o, únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2, vemurafenib.
• Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: Tratamiento concomitante con antiepilépticos distintos de gabapentina, vigabatrina y levetiracetam.
• Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: El uso de paracetamol estará prohibido en los siete días previos al comienzo del tratamiento del estudio a menos que el paciente tenga una contraindicación absoluta para el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o aspirina.
• Neoplasia maligna activa o neoplasia maligna previa en los últimos tres años.

Criterios generales:

• Riesgos conocidos  de toxicidad ocular.
• Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa.
• Incapacidad para tragar medicamentos.
• Trastorno de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• Lesión traumática en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
• Alotrasplante de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
• Presencia o antecedentes de enfermedades autoinmunitarias o inmunodeficiencia.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis medicamentosa o neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección.
• Diabetes no controlada o hiperglucemia sintomática.
• Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado ≥ 3 en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de ictus, defecto neurológico isquémico reversible o accidente isquémico transitorio en los seis meses previos al comienzo del tratamiento del estudio.
• Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana en la fase de selección.
• Infección (crónica o aguda) por el virus de la hepatitis B (VHB).
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC).
• Tuberculosis activa.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
• Infección grave en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
• Signos o síntomas de infección en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
• Cualquier enfermedad grave o anomalía de los valores analíticos que, a criterio del investigador, impida la participación segura del paciente y la realización del estudio.
• Cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo y el seguimiento tras la suspensión del tratamiento.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o IV en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
•  Pacientes con antibiótico profiláctico son elegibles para el estudio.
• Administración de vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de necesitar una vacuna de este tipo durante el transcurso del estudio.
• Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos en los 28 días, o el equivalente a cinco semividas del fármaco, lo que suponga menos tiempo, previos al comienzo del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con un fármaco en investigación en los 28 días, o el equivalente a 5 semividas del fármaco, lo que suponga más tiempo, previos al comienzo del tratamiento del estudio.
• Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: uso previsto de cualquier medicamento concomitante en los siete días previos al comienzo del tratamiento del estudio que cause una prolongación del intervalo QT.
• Consumo de alimentos, suplementos o medicamentos que sean inductores o inhibidores potentes o moderados de la enzima CYP3A4 al menos siete días antes del comienzo del tratamiento del estudio.