Estudio para evaluar la seguridad y la actividad terapéutica de RO6874281 en combinación con pembrolizumab, en pacientes con melanoma avanzado y/o metastásico no tratados previamente.

Edad >=18 años.

Presentar melanoma cutáneo o mucoso en estadio III o IV no resecable, confirmado histológicamente (AJCC v8.0)

Es necesario conocer el estado de BRAF de los participantes.

Población con melanoma no tratada previamente con CPI:

• Participantes con melanoma cutáneo o mucoso en estadio III o IV no resecable que no han recibido tratamiento previo para enfermedad avanzada. Los pacientes positivos para la mutación BRAF son elegibles si no han recibido tratamiento previo o tras fracaso de una terapia con un inhibidor dirigido contra BRAF.
• Presentar al menos una lesión tumoral no diana confirmada, para la biopsia basal. Si fuese obligatorio realizar biopsias durante el tratamiento, debe haber tejido suficiente de una lesión tumoral no diana.
• Los participantes pueden haber recibido tratamiento adyuvante con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4, a condición de que se haya suspendido como mínimo 6 meses antes del día 1 del ciclo 1.

Población con melanoma expuesta previamente a CPI:

• Participantes con melanoma cutáneo en estadio III o IV no resecable.
• Los participantes deben haber manifestado progresión de la enfermedad durante o después de tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1, ya sea en monoterapia o en combinación con otro(s) agente(s). 
• Presentar al menos una lesión tumoral no diana confirmada, para la biopsia basal y las biopsias que se realicen durante el tratamiento.
• Progresión de la enfermedad en las 12 semanas siguientes a la administración de la última dosis del tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1. 
• Los participantes deben haber recibido un mínimo de dos ciclos de tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1. La elegibilidad de los participantes que han recibido tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1 no aprobados o tratamiento de combinación con otro u otros agentes no aprobados debe ser acordada por el promotor antes de la inclusión.
• El intervalo entre la administración de la última dosis del anticuerpo anti-PD-1 y el inicio del tratamiento del estudio debe ser al menos de 14 días. 
• No está permitida la administración de terapia antineoplásica, incluyendo terapias dirigidas en participantes positivos para la mutación BRAF, entre el último ciclo del anticuerpo anti-PD-1 y la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto que se trate de procedimientos localizados (p. ej. escisión quirúrgica o biopsia, radioterapia focalizada).
• Se puede considerar la inclusión de participantes que han recibido tratamiento adyuvante con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4, si ha habido recidiva durante este tratamiento o en los 6 meses siguientes a su terminación.

Enfermedad medible, definida por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1)

Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1 o índice de Karnofsky >= 70.

Esperanza de vida >= 12 semanas.

Función cardiovascular, hematológica, hepática y renal adecuada

Los participantes con derrame pleural unilateral son elegibles, si se cumplen los dos criterios siguientes:

• Clase 1 de la New York Heart Association .
• Volumen espiratorio forzado en 1s >70% y capacidad vital forzada >70% del valor previsto; en los pacientes con metástasis pulmonares la DLCO debe ser >60% del valor previsto.

Sexo:

• Varones y mujeres participantes: Los requisitos relativos a las medidas anticonceptivas y la abstinencia sexual están destinados a impedir la exposición del embrión al tratamiento del estudio.
• Mujeres participantes: Una mujer es elegible para participar en el estudio si no está embarazada o en período de lactancia o se comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a usar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fallos anual <1%, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis tanto de RO6874281 como de pembrolizumab.
• Varones participantes: practicar la abstinencia sexual o usar métodos anticonceptivos, tales como preservativos en combinación con un método anticonceptivo adicional que proporcionen conjuntamente una tasa de fallos anual <1%, si su pareja es una mujer potencialmente fértil durante el periodo de tratamiento y durante al menos 2 meses después de la ultima dosis de RO6874281. Abstenerse de donar esperma.

Progresión rápida de la enfermedad o sospecha de hiperprogresión (determinada por el investigador) o amenaza a órganos vitales o localizaciones anatómicas críticas que requieran una intervención médica urgente alternativa.

Metástasis SNC tratadas activas y/o meningitis carcinomatosa/enfermedad leptomeníngea confirmadas.

Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar, a condición de que: Estén estabilizadas (sin evidencia de progresión en TAC o RM como mínimo durante las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio); No haya evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en progresión; No hayan recibido esteroides sistémicos como mínimo durante las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (está permitida la administración de dosis estables de anticonvulsivantes).

Antecedentes de metástasis del SNC asintomáticas tratadas.

Pacientes con una segunda neoplasia activa (exceptuando cáncer de piel distinto de melanoma, carcinoma de cérvix in situ o carcinoma de próstata en remisión con terapia de deprivación androgénica desde hace ≥ 2 años, o pacientes con antecedentes de neoplasias que han sido tratadas con intención curativa y con expectativas de curación, de acuerdo con el criterio del investigador).

Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas que pudieran afectar al cumplimiento con el protocolo o a la interpretación de los resultados, incluyendo diabetes mellitus, antecedentes de trastornos pulmonares importantes u enfermedades autoinmunes conocidas u otras enfermedades que cursan con fibrosis progresiva (tales como esclerodermia, fibrosis pulmonar y enfisema).

Episodios de enfermedad cardiovasculares o cerebrovasculares agudas significativas en los 6 meses previos a la administración del tratamiento del estudio.

Infecciones activas o no controladas, incluida tuberculosis latente.

Infección por VIH confirmada.

Infección activa por virus de hepatitis B o C.

Infecciones graves en las 4 semanas previas a la administración del tratamiento del estudio, incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieren hospitalización, bacteremia o neumonía grave.

Antecedentes de enfermedad hepática crónica o evidencia de cirrosis hepática.

Demencia o estado mental alterado que impediría otorgar el consentimiento informado.

Antecedentes de enfermedades autoinmunes.

Acontecimientos adversos relacionados con cualquier tratamiento con radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, terapia con CPI o procedimiento quirúrgico previos que no hayan remitido a grado ≤1, exceptuando alopecia (de cualquier grado) y neuropatía periférica de grado 2.

Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluyendo la inducida por fármacos), neumonía organizada (p. ej. bronquiolitis obliterante, neumonía criptogénica organizada, etc.), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax realizada en el período de selección.

Derrame pleural bilateral. 

Disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia suplementaria.

Tratamiento concomitante con cualquier otro fármaco en investigación. 

Agentes inmunomoduladores: Administración de la última dosis de cualquiera de los agentes siguientes, por ejemplo, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina, ácido micofenólico, alefacept o efalizumab (o agentes similares) <28 días antes del tratamiento del estudio; Terapia inmunosupresora administrada de manera habitual (para trasplante de órganos, enfermedad reumatológica crónica).

Tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos incluyendo, aunque no exclusivamente, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti TNF en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1. Tratamiento agudo y/o con dosis bajas de agentes inmunosupresores sistémicos podrían ser aceptables tras consultarlo con el promotor. 

Administracion de radioterapia en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, exceptuando radioterapia de campo limitado con intención paliativa.

Administración de vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1.

Cirugía mayor o traumatismos significativos <28 días antes de administrar el tratamiento del estudio (exceptuando biopsias con aguja fina) o que previsiblemente se requiera una intervención de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.

Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los fármacos RO6874281 o pembrolizumab, incluyendo, aunque no exclusivamente, hipersensibilidad a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

No está permitida la administración previa de terapia citotóxica para la enfermedad en estadio III o IV no resecable.

Presencia de toxicidad resultante de un tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1 (incluido el administrado en el contexto adyuvante),

La elegibilidad del participante para recibir tratamiento con pembrolizumab se deben consultar los documentos específicos de pembrolizumab.