A clinical trial to compare how well different combinations of drugs called immune checkpoint inhibitors work with axitinib in people with previously untreated kidney cancer (renal cell carcinoma) that has spread and cannot be removed with surgery

• Firma del documento de consentimiento informado.
• Edad  ≥ 18 años.
• Capacidad para cumplir el protocolo y otorgar el consentimiento informado por escrito.
• Estado funcional según la escala del ECOG de 0 o 1.
• Riesgo intermedio (puntuación de 1 o 2) o desfavorable (puntuación de 3 a 6) según el IMDC (véase el Apéndice 10).
• Enfermedad mensurable, con al menos una lesión mensurable según se define en los criterios RECIST, versión 1.1.
• Función hematológica y de los órganos afectados adecuada (en los 14 días previos al tratamiento del estudio).
  • RAN ≥1500 células/μl (sin apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1).
  • Recuento de leucocitos ≥  2500 células/μl.
  • Recuento de linfocitos ≥  500 células/ml.
  • Recuento de plaquetas ≥  100 000 /μl (sin transfusión en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1).
  • Hemoglobina ≥  9,0 g/dl (sin transfusión en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1).
  • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≥2,5 veces el LSN, con las excepciones siguientes: Participantes con metástasis hepáticas documentadas: AST, ALT y FA £5 veces el LSN.
  • Participantes con metástasis óseas documentadas: FA £5 veces el LSN.
  • Bilirrubina sérica ≥1,5 veces el LSN. Podrá incluirse a participantes con enfermedad de Gilbert conocida que presenten una concentración sérica de bilirrubina ≤3 veces el LSN.
  • Albúmina sérica ≥2,5 g/dl.
  • Aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault o basado en una recogida de orina durante 24 horas).

Proteinuria <2+ mediante tira reactiva en orina. Si el resultado de la tira reactiva es >=  2+, podrá recogerse una muestra de orina de 24 horas y el paciente podrá participar únicamente si la proteinuria es <2 g en 24 horas (basándose en la proteinuria notificada habitualmente en asociación con axitinib).

• Participantes que no reciban anticoagulación terapéutica:

TTP o TTPa <1,5 veces el LSN.

TP o INR <1,5 veces el LSN.

• Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
• CRcc confirmado histológicamente con o sin características sarcomatoides; no se permiten los subtipos de CRcnc (papilar, cromófobo y sin clasificar).
• Se obtendrán tejidos de archivo de todos los participantes para la investigación exploratoria de biomarcadores.
  • Disponibilidad de una muestra tumoral representativa adecuada para determinar la expresión de PD-L1 o de otros biomarcadores mediante un análisis centralizado.
  • Se debe enviar una pieza de tumor fijada en formol e incluida en parafina preparada en un bloque de parafina (opción preferida) o un mínimo de 20 extensiones que contengan cortes en serie obtenidos recientemente y sin teñir, junto con el correspondiente informe anatomopatológico. En caso de no disponer de 20 extensiones, se considera aceptable disponer de 10. 
    • La disponibilidad de muestras de tejido deberá confirmarse antes de la aleatorización.
  • No se consideran aceptables las muestras de biopsia aspirativa con aguja fina, cepillado, sedimento celular de derrame pleural, metástasis óseas ni lavado.

• Prueba del VIH negativa en el período de selección.
• Resultado negativo en la prueba de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en el período de selección.
• Resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (anti-HBs) en el período de selección o resultado negativo en el análisis de anti-HBs en el período de selección acompañado de cualquiera de las circunstancias siguientes:
  • Resultado negativo en el análisis de anticuerpos totales contra el antígeno central del virus de la hepatitis B (anti-HBc).
  • Resultado positivo en el análisis de anti-HBc totales seguido de un análisis cuantitativo de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) <500 IU/ml.

El análisis de ADN del VHB se debe realizar a los posibles participantes que tengan un resultado negativo en los análisis de HbsAg y anti-HBs y un resultado positivo en el de anti-HBc totales.

• Resultado negativo en el análisis de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el período de selección, o resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el VHC seguido de un resultado negativo en un análisis de ARN del VHC en el período de selección.
  • El análisis de ARN del VHC solo se realizará a los posibles participantes que tengan un resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el VHC
• Mujeres participantes con capacidad de procrear: compromiso de practicar abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, así como de no donar óvulos, tal como se define a continuación:
  • Las mujeres participantes deberán practicar abstinencia sexual o utilizar dos métodos anticonceptivos, incluido al menos uno con un índice de fallos <1% anual durante el período de tratamiento y hasta 90 días después de la última dosis de tiragolumab, 4 meses después de la última dosis de RO7247669 y pembrolizumab o una semana después de la última dosis de axitinib, lo que suponga más tiempo. Las mujeres participantes deberán abstenerse de donar óvulos durante ese mismo período.
  • Se considera con capacidad de procrear a toda mujer que haya tenido la menarquia, que no haya alcanzado una situación posmenopáusica (>= 12 meses seguidos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia) y que no tenga esterilidad permanente por una intervención quirúrgica (extirpación de los ovarios, las trompas de Falopio o el útero) u otra causa determinada por el investigador (por ejemplo, agenesia mülleriana). Según esta definición, se considera que una mujer con ligadura de trompas tiene capacidad de procrear. La definición de capacidad de procrear se podrá adaptar para reflejar las directrices o normas locales.
  • Son ejemplos de métodos anticonceptivos con un índice de fallos <1% anual la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Los métodos anticonceptivos hormonales deberán complementarse con un método de barrera.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y con el modo de vida preferido y habitual de cada participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, de la ovulación, sintotérmico o postovulatorio) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos adecuados.

Si lo exigen las directrices o normas locales, se describirán en el documento de consentimiento informado local los métodos anticonceptivos adecuados y la información sobre la fiabilidad de la abstinencia sexual.

• Varones participantes compromiso de practicar abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o utilizar preservativo y de no donar semen, tal como se define a continuación:
  • Con una pareja con capacidad de procrear que no esté embarazada o con una pareja embarazada, los varones que no estén esterilizados quirúrgicamente deberán practicar abstinencia sexual o utilizar preservativo más otro método anticonceptivo que, en conjunto, tengan un índice de fallos <1% anual durante el período de tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis de RO7247669 y pembrolizumab, 90 días después de la última dosis de tiragolumab y una semana después de la última dosis de axitinib para evitar la exposición del embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y con el modo de vida preferido y habitual de cada participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico y postovulatorio) y el coito interrumpido no son métodos adecuados que eviten la exposición al fármaco. Si lo exigen las normas o directrices locales, se describirá en el documento de consentimiento informado local la información sobre la fiabilidad de la abstinencia.
• Para los pacientes incluidos en la fase ampliada de reclutamiento en China en centros chinos: residentes actuales de China continental, Hong Kong o Taiwán y de ascendencia china.

• Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 90 días siguientes a la última dosis de tiragolumab, los 4 meses siguientes a la última dosis de RO7247669 y pembrolizumab o la semana siguiente a la última dosis de axitinib, lo que suponga más tiempo. En caso de utilizar más de un fármaco en combinación, debe considerarse el período más largo de entre los recomendados anteriormente (90 días después de la última dosis de tiragolumab, 4 meses después de la última dosis de RO7247669 y pembrolizumab o durante una semana después de la última dosis de axitinib) para el fármaco en combinación.

Las mujeres participantes con capacidad de procrear deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

• Incapacidad para tragar comprimidos o síndrome de malabsorción.
• Tratamiento previo del CR localizado o metastásico con tratamiento dirigido sistémico contra el CR, incluidos tratamientos que coestimulen los linfocitos T o bloqueen puntos de control inmunológico (p. ej., anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1, anticuerpos anti-TIGIT, anticuerpos anti-LAG3, IL-2, IFN-a, ITC (p. ej., sunitinib, axitinib y cabozantinib) o inhibidores de mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos) (p. ej., everólimus).
• Uso continuado o necesidad prevista de tratamiento con un inhibidor o inductor potente de la enzima CYP3A4/5.

Uso presente (en los 7 días previos a la aleatorización) o necesidad prevista de tratamiento con fármacos o alimentos que sean inhibidores potentes conocidos de la enzima CYP3A4/5, entre ellos, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, elitromicina, troleandomicina, voriconazol y pomelo o zumo de pomelo.

NOTA: Se permite el uso tópico de estos medicamentos, como crema de ketoconazol al 2%.

Uso presente (en los 7 días previos a la aleatorización) o necesidad prevista de tratamiento con fármacos que sean inductores potentes conocidos de la enzima CYP3A4/5, entre ellos, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e hipérico, o de fármacos con potencial proarrítmico conocido.

• Intervención de cirugía mayor, excepto si se practica con fines diagnósticos, en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o que previsiblemente vaya a ser necesaria en el transcurso del estudio.
  • La colocación de un catéter de acceso venoso central (p. ej., puerto o similar) no se considera una intervención de cirugía mayor y, por tanto, está permitida.
  • Intervenciones de cirugía menor (p. ej., biopsia tumoral o colocación de un dispositivo de acceso vascular) en los 10 días previos al tratamiento del estudio.
  • Los participantes deberán tener una cicatrización completa de la herida de una intervención de cirugía mayor o menor antes de la aleatorización. No se han realizado estudios formales del efecto de axitinib sobre la cicatrización de las heridas; sin embargo, se recomienda precaución en función del mecanismo de acción. Si se precisa una intervención de cirugía mayor o un procedimiento intervencionista (p. ej., endoscopia), deberá interrumpirse el tratamiento con axitinib al menos 24 horas antes de un procedimiento, 48 horas en el caso de un procedimiento programado, y deberá vigilarse estrechamente la presión arterial (PA) del participante para detectar hipotensión. El participante podrá reanudar el tratamiento con axitinib 7 días después de una intervención de cirugía menor y entre 2-3 semanas después de una de cirugía mayor, siempre que la herida haya cicatrizado completamente y no haya complicaciones en la cicatrización de la herida (p. ej., retraso de la cicatrización, infección de la herida o fístula).
  • No podrán participar pacientes con complicaciones clínicamente relevantes en curso de una intervención quirúrgica previa.
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/l, calcio >12 mg/dl, o calcio corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática con necesidad de uso continuado de tratamiento con bisfosfonatos o denosumab.
• Podrán participar pacientes que estén recibiendo bifosfonatos o denosumab específicamente para la prevención de episodios óseos y no tengan antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa.
• Metástasis en el SNC sintomáticas, no tratadas o con progresión activa.
• Podrán participar pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:
  • Presencia de enfermedad mensurable, conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, fuera del SNC.
  • Ausencia de antecedentes de hemorragia intracraneal y medular.
  • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días previos al comienzo del tratamiento del estudio, a radioterapia panencefálica en los 14 días previos al comienzo del tratamiento del estudio o a una resección neuroquirúrgica en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
  • Ausencia de signos de edema vasógeno importante.
  • El paciente no tiene una necesidad continua de corticoesteroides como tratamiento de la afectación del SNC. Se permitirá el tratamiento anticonvulsivo en una dosis estable.
  • Las metástasis se encuentran limitadas al cerebelo o a la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo ni la médula espinal).
  • Ausencia de indicios de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el comienzo del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes asintomáticos con metástasis en el SNC recién detectadas en el período de selección podrán participar en el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el estudio de imagen cerebral de selección.
• Antecedentes de afectación leptomeníngea.
• Dolor no controlado relacionado con el tumor.
• Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o que causen compresión nerviosa) susceptibles de radioterapia paliativa se deben tratar antes de la inclusión. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la radiación. No se exige un período de recuperación mínimo.
• Si resulta oportuno antes de la inclusión, se debe considerar la administración de tratamiento locorregional para las metástasis asintomáticas cuyo crecimiento causaría probablemente déficit funcionales o dolor incontrolable (p. ej., metástasis epidurales que no se acompañan en ese momento de compresión medular).
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que precisen procedimientos de drenaje repetidos (una vez al mes o con más frecuencia).

Se permite la participación de pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

• Disfunción hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh).
• Hipertensión no controlada, definida como una PA sostenida ≥150 mm Hg de sistólica o ≥100 mm Hg de diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo. La medición de la PA de selección se basará en el promedio de tres lecturas obtenidas con dos minutos de diferencia como mínimo. Los posibles participantes con una PA de selección inicial ≥150/100 mm Hg podrán ser tratados con medicación antihipertensiva hasta lograr un estado bien controlado y podrán participar con una presión arterial sistólica/diastólica (PAS/PAD) reevaluada <150/90 mm Hg.
• Antecedentes de crisis hipertensiva o de encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular importante en los 3 meses previos a la aleatorización, incluida cualquiera de las siguientes:
  • Crisis hipertensiva o encefalopatía.
  • Angina de pecho inestable.
  • Accidente isquémico transitorio o ictus.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (para la clasificación de la NYHA, véanse los criterios de inclusión).
  • Arritmia cardíaca grave con necesidad de tratamiento (son excepciones la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística).
  • Antecedentes de episodios tromboembólicos (como infarto de miocardio, ictus o embolia pulmonar).
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50%, determinada mediante ecocardiograma transtorácico (ETT) o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) (prueba preferida: ETT) en los 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio.
• Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas o factores de riesgo de arritmia ventricular, como cardiopatía estructural (p. ej., disfunción sistólica del ventrículo izquierdo grave p hipertrofia del ventrículo izquierdo), cardiopatía coronaria (sintomática o con isquemia demostrada mediante pruebas diagnósticas), anomalías electrolíticas clínicamente significativas (como hipopotasemia, hipomagnesemia o hipocalcemia) o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada o síndrome del QT largo.
• Antecedentes de síndrome del QT largo congénito.
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo, en opinión del investigador, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o signos de infarto de miocardio previo que el investigador considere clínicamente significativo.
• Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥480 ms en el ECG en los 14 días previos a la aleatorización.
  • Nota: Si un solo ECG muestra un intervalo QTcF con un valor absoluto >480 ms, pero <500 ms, deberán realizarse otros dos ECG a intervalos de aproximadamente 3 minutos en los 30 minutos siguientes al ECG inicial, y el promedio de los tres resultados consecutivos de QTcF deberá ser <480 ms para que el paciente pueda participar.

• Troponina T (TnT) o I (TnI) ≤ LSN del centro.
  • Podrán participar pacientes con concentraciones de TnT o TnI entre >1 y <2 veces el LSN siempre que los valores repetidos sean ≤1 vez el LSN. Si los valores repetidos se encuentran entre >1 y <2 veces el LSN, los pacientes tendrán que someterse a una evaluación cardíaca y podrá contemplarse el tratamiento en caso de que no haya hallazgos clínicamente significativos.
• Frecuencia cardíaca (FC) en reposo >100 lpm (o taquicardia clínicamente significativa).
• Ictus (incluido accidente isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro episodio isquémico sintomático o episodio tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda [TVP] o embolia pulmonar [EP]) en los 6 meses previos a la aleatorización.
  • Podrán participar pacientes con un diagnóstico de EP o TVP fortuita en los 6 meses previos siempre que se encuentren asintomáticos y estables en el período de selección y hayan sido tratados con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), inhibidores directos del factor Xa o inhibidores directos de la trombina durante al menos una semana antes de la primera dosis sin presentar complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen anticoagulante ni del tumor.

• Vasculopatía importante (p. ej., aneurisma aórtico o disección arterial con necesidad de reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1.
• Tumores con invasión de vasos sanguíneos pulmonares, lesiones pulmonares cavitantes o afectación endobronquial conocida.
• Tumor con invasión del tubo digestivo, incluidas fístulas abdominales o traqueoesofágicas.
• Signos de aire libre abdominal no atribuibles a paracentesis o intervención quirúrgica reciente.
• Úlcera péptica activa, pancreatitis aguda, obstrucción aguda de conductos pancreáticos o biliares, apendicitis, colangitis, colecistitis, diverticulitis u obstrucción de la salida gástrica.
• Absceso intraabdominal en los 6 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio. Deberá confirmarse la curación completa de un absceso intraabdominal antes del comienzo del tratamiento del estudio.
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda sistemática
• Signos de diátesis hemorrágica o coagulopatía importante.
• Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado ≥3 en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis, hemoptisis >2,5 ml de sangre roja, coagulopatía u otros antecedentes de hemorragia importante (p. ej., hemorragia pulmonar) en los 3 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio.
• Presencia o antecedentes de enfermedades autoinmunitarias o inmunodeficiencia, entre ellas, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos, granulomatosis con polivasculitis, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:
  • Podrán participar pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmunitario que estén recibiendo tratamiento de reposición con hormonas tiroideas.
  • Podrán participar pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 controlada que estén recibiendo tratamiento estable con insulina.
  • Podrán participar pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones exclusivamente dermatológicas (p. ej., quedan excluidos los pacientes con artritis psoriásica) siempre que cumplan todas las condiciones siguientes:
    • La erupción cutánea debe cubrir <10% de la superficie corporal.
  • La enfermedad está bien controlada en el momento inicial y solo precisa corticoesteroides tópicos de baja potencia.
  • No se han producido exacerbaciones agudas de la enfermedad de base que precisaran el uso de psoraleno con radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, biofármacos, inhibidores de la calcineurina orales o corticoesteroides orales o de alta potencia en los 12 meses previos.
• Tratamiento con inmunodepresores sistémicos (entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de que vayan a necesitarse durante el transcurso del estudio, con las siguientes excepciones:
  • Podrán participar pacientes que hayan recibido inmunodepresores sistémicos en dosis bajas y a corto plazo (p. e., 10 mg/día de prednisona o equivalente) o una dosis en pulsos única de un inmunodepresor sistémico (p. ej., corticoesteroides por alergia a un medio de contraste durante 48 horas).
  • Podrán participar pacientes que hayan recibido mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticoesteroides por enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma o corticoesteroides en dosis bajas por hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal.
• Alotrasplante de precursores hematopoyéticos o trasplante de órgano sólido previo.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis medicamentosa o neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de selección.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria distintas del CR en los 2 años previos a la selección, exceptuando aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., SG a los 5 años >90%), como carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de piel distinto del melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma canalicular in situ o cáncer de útero en estadio I debidamente tratados sin planes de intervención terapéutica.
  • Podrán participar pacientes con cáncer de próstata localizado (definido como un estadio ≤ pT2c, una puntuación de Gleason ≤7 y una concentración de antígeno prostático específico (PSA) en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata ≤20 ng/ml) tratados con intención curativa y sin recidiva por PSA.
  • Podrán participar pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo preexistente (definido como un estadio cT1/T2a, una puntuación de Gleason ≤6 y una concentración de PSA ≤10 ng/ml) no tratados previamente y sometidos a vigilancia activa.

• Administración de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas a la aleatorización o previsión de la necesidad de una vacuna de este tipo durante el estudio.

Los participantes no podrán recibir vacunas antigripales de virus vivos atenuados (p. ej., FluMist®) en las 4 semanas previas a la aleatorización, durante el tratamiento ni hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, lo que suponga más tiempo.

• Tuberculosis activa (es decir, signos y síntomas de tuberculosis).
• Infección grave en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio, como hospitalización por complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad del participante.
• Se excluirá del grupo B (RO7247669, tiragolumab y axitinib) a los pacientes que cumplan alguno de los criterios de exclusión siguientes:
  • Infección activa por el VEB o infección activa crónica por el VEB, confirmada o presunta, en el período de selección.
  • Se excluirá de este grupo a los pacientes con un resultado positivo en el análisis de IgM contra el antígeno de la cápside del VEB (VCA) en el período de selección.

Deberá realizarse una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB cuando esté clínicamente indicado para detectar infección activa o sospecha de infección activa crónica. Se excluirá de este grupo a los pacientes con una PCR del VEB positiva.

• Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o i.v. en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
  • Podrán participar pacientes que estén recibiendo antibióticos con fines profilácticos (p. ej., para la prevención de infecciones urinarias o de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, signo en la exploración física o resultado analítico que contraindique el uso de un fármaco experimental, pueda afectar a la interpretación de los resultados, pueda afectar a la capacidad del paciente para participar en el estudio o pueda hacer que el paciente tenga un riesgo elevado de complicaciones por el tratamiento.
• Participación simultánea en otro estudio clínico intervencionista, excepto un estudio observacional.