Estudio de ipatasertibcon abiraterona más prednisona/prenisolona, comparado con placebo con abiraterona más prednisona/prenisolona en pacientes adultos masculinos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración asintomático o levemente sintomático que no se han tratado previamente.

• Tener >= 18 años de edad.
• Estado funcional del Eastern Collaborative Oncology Group 0 o 1.
• Función hematológica y de órganos adecuada, definida por los valores siguientes obtenidos en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. 
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a utilizar métodos anticonceptivos, así como abstenerse de donar semen, según se define en el protocolo. 
• Para la inclusión en la cohorte de extensión de China, los pacientes deben residir en la República Popular China Criterios de inclusión específicos de la enfermedad.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente, sin diferenciación neuroendocrina o rasgos de células pequeñas.
• Consentimiento para proporcionar un bloque de tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) (opción preferida) o un mínimo de 15 secciones recién obtenidas y no teñidas de la muestra de tejido tumoral disponible que se haya recogido más recientemente, junto con el correspondiente informe histopatológico.
• Resultado válido de IHC para PTEN. 
• Enfermedad metastásica documentada antes de la randomización, basándose en la clara evidencia de lesiones óseas detectadas en gammagrafía ósea o de enfermedad medible en tejidos blandos evidenciada en tomografía computarizada (TAC) y/o resonancia magnética (RM) (al menos una lesión diana) conforme al Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versión 1.1 (RECIST v1.1). 
• Cáncer de próstata asintomático o levemente sintomático.
• Progresión de la enfermedad antes de iniciar el tratamiento del estudio, que se define basándose en al menos uno de los criterios siguientes: Dos elevaciones consecutivas del antígeno prostático específico (PSA), determinadas con >= 1 semana de diferencia con un segundo resultado >= 1 ng/ml de acuerdo con los criterios del PCWG3. (Los pacientes que han recibido terapia antiandrogénica deben haber manifestado progresión del PSA tras la retirada del tratamiento (en un período de>= 4 semanas desde la administración de la última dosis de flutamida o de >= 6 semanas desde la última dosis de bicalutamida o nilutamida). Evidencia radiológica de progresión de la enfermedad en tejidos blandos, de acuerdo con RECIST v1.1, y/o en gammagrafía ósea, según los criterios PCWG3. 
• Pacientes que estén recibiendo terapia de deprivación androgénica con un análogo de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) o sometidos a orquidectomía bilateral, que presenten niveles de testosterona sérica <= 50 ng/dl (<= 2,0 nmol/l) en los 28 días previos a la randomización.

• Incapacidad o falta disposición para tomar comprimidos enteros. 
• Antecedentes de: síndrome malabsorción o factores que puedan interferir en absorción entérica enfermedad hepáticas clínicamente significativas compatibles con clase B o C escala Child-Pugh, incluyendo cirrosis, abuso de alcohol en actualidad o infección activa confirmada por virus de hepatitis B (VHB) o C (VHC) de actualidad. Pacientes que sean (+) para anti-HBc son elegibles sólo si resultado de análisis también es (-) para HbsAg y el de la reacción en cadena de la polimerasa es (-) para ADN de VHB. Pacientes con serología (+) para VHC son elegibles sólo si resultado de análisis de ARN de VHC es (-). 
• Pacientes que requieran 10mg/día prednisona o dosis equivalente otro corticoide antiinflamatorio como actual terapia sistémica corticosteroidea para tratar enfermedad crónica.
• Infección activa requiera tratamiento con abiraterona por vía intravenosa 14 días previos al D1C1.
• Antecedentes de: Arritmias ventriculares o factores de riesgo que contribuyan a su aparición. Otras neoplasias malignas en 5 años previos a randomización, exceptuando cáncer piel no melanoma tratado adecuadamente, melanoma tratado adecuadamente in situ, cáncer urotelial no músculo-invasivo de vejiga adecuadamente tratado, u otras neoplasias donde paciente haya sido sometido a terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad y médico tratante considere que tiene una tasa de recurrencia < 5% a los 5 años. 
• Cualquier otra enfermedad, hallazgo de exploración física o de pruebas de laboratorio clínico que proporcionen indicios razonables para sospechar enfermedad o trastorno para los que está contraindicado el uso de fármaco en investigación, puedan afectar a interpretación de resultados o implicar para paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con tratamiento.

Criterios de exclusión específicos de enfermedad

• Hallazgos histopatológicos compatibles con cáncer de próstata neuroendocrino o con componente de células pequeñas.
  
• Administración cualquier tratamiento previo incluido quimioterapia o terapia biológica para tratamiento del CPRC. Tratamiento previo con flutamida, esteroides antiandrogenos, andrógenos, estrogenos, bicalutamida, nilutamida o inhibidor de 5-α reductasa están permitidos. 
• Entorno de quimioterapia administrada para cáncer de próstata hormonosensible (CPHS), inicio de quimioterapia > 6 meses después de la fecha de la primera castración (inicio diferido quimioterapia para CPHS). Pacientes no deben haber manifestado progresión de enfermedad durante quimioterapia o en 3 meses siguientes a terminación (progresión rápida durante quimioterapia para CPHS). 
• Uso medicación opiácea para dolor relacionado con CA, codeína y dextropropoxifeno, en actualidad o un momento dado 4 semanas previas a D1C1. 
• Cualquier tratamiento previo con: Abiraterona u inhibidores potentes CYP17 conocidos o agente investigación que bloquee síntesis de andrógenos. Está permitido tratamiento previo con itraconazol y fluconazol. Enzalutamida u potentes bloqueadores receptor androgénico, aprobados o en fase experimental. Flutamida antiandrogénicos esteroideos, tratamiento con andrógenos o estrógenos 4 semanas previas D1C1. Bicalutamida o nilutamida 6 semanas previas D1C1. Inhibidores 5-a reductasa 4 semanas previas D1C1. Terapia sistémica con radiofármacos. Permitido uso de radiofármacos para estudios de diagnóstico por imágenes. Radiación focal paliativa para tratar dolor relacionado con cáncer está permitido, siempre que último tratamiento con radiación sea al menos 14 días antes D1C1. Agentes terapéuticos aprobados o en fase experimental que sean inhibidores conocidos de vía PI3K, incluyendo inhibidores PI3K, AKT y mTOR. Administración agente terapéutico en investigación 28 días previos a D1C1. 
• Metástasis SNC confirmadas.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis SNC tratadas son elegibles para estudio, si cumplen los criterios siguientes: Enfermedad evaluable o medible, de acuerdo con criterios de inclusión, fuera de SNC. Evidencia radiológica de mejoría tras terapia específica para metástasis de SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre terminación de terapia específica para metástasis SNC y estudio radiológico de selección. Ausencia de antecedentes hemorragia intracraneal o médula espinal. Debe haber intervalo mínimo de 2 semanas entre terminación de radio y D1C1 y pacientes se debe haber recuperado de toxicidad aguda significativamente (grado >= 3), sin que se requiera administración continua de >= 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otro corticosteroide. 
• Uso de terapia crónica o suplementos alimenticios que sean potentes inductores de CYP3A4/5 o sustratos sensibles a CYP2D6 ventana terapéutica estrecha.

Criterios de exclusión específicos de abiraterona abiraterona

• HTA no controlada.
• Antecedentes de insuficiencia hipofisaria o suprarrenal.
• Arritmia cardíaca en curso (incluyendo fibrilación auricular) que requieran tratamiento.

Criterios de exclusión específicos de abiraterona ipatasertib

• Pacientes con diabetes mellitus tipo 1/2 que requieran insulina en la inclusión en el estudio. 
• Antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria o inflamación intestinal activa.