Estudio de glofitamab y atezolizumab o polatuzumab vedotina (más una dosis única de obinutuzumab como pretratamiento) en paciente adultos con linfoma no Hodgkin de células B recurrente/refractario.

• Tener >=18 años de edad.
• Presentar neoplasias hematológicas confirmadas histológicamente, con expresión previsible de CD20.
  • Los pacientes deben haber manifestado recidiva o ser refractario a la respuesta con al menos un régimen de tratamiento previo.
  • Pacientes para los cuales no haya otras opciones de tratamiento disponibles que puedan prolongar la supervivencia (p. ej. quimioterapia estándar o trasplante autólogo de células madre [TCM]) o que se nieguen a recibir quimioterapia o TCM autólogo.

A) Parte de escalada de dosis

Los pacientes elegibles incluyen aquellos que presenten los siguientes tipos de neoplasias hematológicas recurrentes/refractarias (r/r) de grado 1-3b: linfoma folicular (LF) o linfoma de zona marginal (LZM) (ganglionar, extraganglionar o esplénico), linfoma de células del manto (LCM), linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), o linfoma mediastínico primario de células B grandes (LMPCBG), linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BCL2 y / o BCL6 (linfoma doble-hit), linfoma de células B de alto grado no especificado de otra manera (NOS). Según las consideraciones de riesgo/beneficio que surjan, el promotor se reserva el derecho de restringir aún más la inclusión de histologías específicas de LNH. 

B) Parte de expansión

LDCBG r/r, incluyendo los casos con transformación de LF a LDCBG.

LF r/r.

• Presentar al menos una lesión diana medible, definida de acuerdo con los criterios de la clasificación de Lugano. Nota: en caso de que el paciente solo tenga una lesión diana, no se requiere una biopsia basal y/o una biopsia de tratamiento, ya que esto excluiría al paciente de la participación en el estudio.
• Tejido tumoral: capacidad para realizar una biopsia pretratamiento para recoger una muestra fresca de tejido tumoral durante el período de selección. En caso de que no se pueda realizar esta biopsia de forma segura según el criterio del investigador, puede proporcionar una muestra conservada de una lesión metastásica recogida en una biopsia previa, que preferiblemente no se haya realizado más de 6 meses antes y que preferiblemente no se hayan producido acontecimientos importantes que puedan interferir en el resultado del análisis. 
• Estado funcional ECOG <= 2.
• Esperanza de vida de >= 12 semanas.
• Función hepática, hematológica y renal adecuada.
• Resultados negativos de serología y/o de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para infección por virus de hepatitis B (VHB) aguda o crónica.
• Resultados negativos de las pruebas del virus de hepatitis C (VHC) y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Para mujeres fértiles:
  • Presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero que se realizará en los 7 días previos a la administración del tratamiento del estudio. No será necesario realizar una prueba de embarazo a las mujeres que no sean potencialmente fértiles, es decir, que se consideren que son postmenopáusicas (con amenorrea no inducida terapéuticamente desde hace >= 12 meses) o que estén esterilizadas quirúrgicamente (con extirpación de ovarios y/o útero).
  • Comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a usar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fallos <1% al año, durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 18 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, hasta 2 meses después de la administración de la última dosis de glofitamab, hasta 5 meses después de la administración de la última dosis de atezolizumab, hasta 12 meses después de la administración de la última dosis de polatuzumab vedotina y hasta 3 meses después de la administración de la última dosis de tocilizumab, lo que más tiempo suponga y abstenerse de donar óvulos durante el mismo período.
• Pacientes varones:
  • Practicar la abstinencia sexual o usar métodos anticonceptivos, tales como preservativos en combinación con un método anticonceptivo adicional que proporcionen conjuntamente una tasa de fallos <1% al año, si su pareja es una mujer potencialmente fértil y abstenerse de donar semen durante los períodos de tiempo especificados.
  • Durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 3 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, hasta 2 meses después de la administración de la última dosis de glofitamab, hasta 5 meses después de la administración de la última dosis de atezolizumab, hasta 5 meses después de la administración de la última dosis de polatuzumab vedotina y hasta 2 meses después de la administración de la última dosis de tocilizumab, lo que más tiempo suponga.

• Pacientes con leucemia linfática crónica (LLC), leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfoma linfoblástico, transformación de Ritchter, LLA CD20+, linfoma de Burkitt o linfoma linfoplasmocítico.
• Pacientes con infección activa confirmada o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriana, viral, micótica, micobacteriana o causada por otros patógenos, o cualquier episodio importante de infección que haya requerido hospitalización o tratamiento con antibióticos IV en las 4 semanas previas a la infusión del pretratamiento con obinutuzumab.
• Neuropatía periférica > Grado 1 en la actualidad.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea, linfoma del sistema nervioso central (SNC) en la actualidad o en el pasado, o enfermedades del SNC en la actualidad o en el pasado, tales como ictus, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.
• Pacientes sometidos a un procedimiento de cirugía mayor o que hayan sufrido lesiones traumáticas significativas <= 28 días antes de la infusión del pretratamiento con obinutuzumab o que pueda requirir intervención de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
• Pacientes con otras neoplasias invasivas en los 2 últimos años exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte como carcinoma in situ de cérvix, carcinoma de piel distinto de melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I tratados adecuadamente.
• Enfermedades cardiovasculares o pulmonares significativas.
• Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado, derrame pleural pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrente e hipercalcemia no controlada o sintomática.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax realizada en el período de selección.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas que pudieran afectar al cumplimiento con el protocolo o a la interpretación de los resultados, incluyendo diabetes mellitus, antecedentes de trastornos pulmonares relevantes y enfermedades autoinmunes confirmadas.
• Cualquier enfermedad, trastorno metabólico, hallazgo de la exploración física, estado mental o de las pruebas de laboratorio clínico que proporcionen indicios razonables para sospechar la presencia de una enfermedad o trastorno para los cuales estaría contraindicado el uso de un fármaco en investigación.
• Tratamiento con cualquier radioterapia/quimioterapia antineoplásica estándar, incluyendo agentes en investigación en las 4 semanas previas a la infusión del pretratamiento con obinutuzumab. 
• Trasplante previo de órganos sólidos y TCM previo alogénico.
• TCM autólogo en los 100 días previos a la infusión del pretratamiento con obinutuzumab.
• Refractariedad documentada al tratamiento con obinutuzumab en monoterapia.
• Tratamiento previo con terapias dirigidas, agentes inmunoterapéuticos/inmunoestimuladores sistémicos, en las 4 semanas previas a la infusión del pretratamiento con obinutuzumab o durante 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto.
• Tratamiento previo con terapia de células T CAR en los 30 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio.
• Toxicidades resultantes de un tratamiento antineoplásico previo, incluyendo inmunoterapia, que no hayan remitido a grado ≤ 1, exceptuando alopecia, endocrinopatías tratadas con terapia de reemplazo y vitíligo estable.
• Antecedentes de acontecimientos adversos (AA) inmunorrelacionados de grado ≥ 3, exceptuando endocrinopatias.
• Uso continuado de corticosteroides, con dosis equivalentes a >25 mg/día de prednisona en las 4 semanas previas al tratamiento del estudio y durante el mismo.
• Tratamiento con medicaciones inmunosupresoras sistémicas en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o pacientes que previsiblemente requerirán dichas medicaciones durante el tratamiento del estudio con las excepciones de pacientes que hayan recibido mineralocorticoides, corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma o dosis bajas de corticosteroides para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal.
• Pacientes que han recibido una vacuna viva atenuada en las 4 semanas previas a la infusión del pretratamiento con obinutuzumab o que previsiblemente requieran dicha vacuna durante el estudio o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los 12 meses previos al período de selección.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas a anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes. Se debe consultar al monitor médico en caso de que un paciente tenga antecedentes documentados de síndrome de liberación de CRS /o LHH.
• Hipersensibilidad conocida a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los excipientes de la formulación de atezolizumab, polatuzumab vedotin y/o glofitamab y/o a los medios de contraste utilizados en el estudio.