Estudio que evalúa la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de venetoclax en combinación con atezolizumab, carboplatino y etopósido en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estado avanzado no tratado.

Escalada de dosis, mantenimiento, grupo A:

• Pacientes con CPM-EA que hayan completado 4-6 ciclos de quimioterapia de inducción con carboplatino y etopósido, con o sin atezolizumab, como tratamiento de primera línea de la enfermedad en estadio avanzado y hayan respondido (RC o RP) o presenten enfermedad estable (EE)  podrán participar en el grupo de mantenimiento del estudio.
  
• Todos los efectos secundarios atribuidos al tratamiento antineoplásico previo deberán haberse resuelto a un grado 1 o la situación basal.
• Se permite el transcurso de un máximo de 8 semanas (56 días) entre la última dosis de quimioterapia (día 3 del ciclo 4) administrada como inducción y el comienzo del tratamiento de mantenimiento.

Escalada de dosis, inducción, grupo B:

• Pacientes sin tratamiento sistémico previo contra el CPM-EA podrán participar en este estudio.
  
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μl sin apoyo con factor estimulador de las colonias de granulocitos.

Expansión de dosis, mantenimiento únicamente:

• En el grupo de mantenimiento del estudio podrán participar pacientes con CPM-EA que hayan completado 4 ciclos de quimioterapia de inducción con carboplatino y etopósido y al menos 3 ciclos de atezolizumab como tratamiento de primera línea de la enfermedad en estadio avanzado y hayan respondido o presenten enfermedad estable (EE).

Escalada de dosis (grupos A y B) y expansión de dosis:

• Edad ≥ 18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
  
• Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, en opinión del investigador.
• Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
• Paciente capaz de tragar pastillas.
• Diagnóstico de CPM-EA con confirmación histológica o citológica conforme al sistema de estadificación del Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
• Los pacientes que hayan recibido previamente quimiorradioterapia por un CPM en estadio limitado deben haber sido tratados con intención curativa y haber permanecido sin tratamiento durante un período mínimo de 6 meses desde el último ciclo de quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia antes del diagnóstico del CPM-EA.
• Las pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC tratadas que se encuentren asintomáticos podrán participar siempre que cumplan todos los criterios siguientes.
• Solo se permite la existencia de metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, ausencia de metástasis en el mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo y médula espinal).
• Ausencia de necesidad continua de corticoides como tratamiento de la enfermedad en el SNC.
• Ausencia de signos de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y la inclusión.
  
• Los pacientes con metástasis asintomáticas nuevas en el SNC detectadas en el estudio radiográfico del período de selección deben ser tratados con radioterapia, cirugía o ambas para dichas metástasis. Tras el tratamiento, estas pacientes podrán participar sin necesidad de someterse a otro estudio radiológico cerebral antes de la inclusión en el estudio, siempre que cumplan todos los demás criterios.
• Enfermedad medible, definida conforme a los criterios RECIST v1.1. Las mediciones basales y la evaluación de todos los focos de enfermedad deberán obtenerse ≤ 4 semanas antes de la inclusión.
• Las lesiones previamente irradiadas solo pueden considerarse enfermedad medible si se documenta inequívocamente progresión de la enfermedad en ese foco desde la irradiación y la lesión irradiada previamente no es el único foco de la enfermedad.
• Elegible para recibir una pauta de quimioterapia basada en carboplatino.
• Función hematológica y de órganos diana adecuada.
• Envío de una muestra de tejido tumoral previa al tratamiento.
• Envío de una muestra de sangre del paciente para investigación exploratoria de biomarcadores antes del tratamiento, durante el estudio y después de la progresión de la enfermedad.
• Mujeres potencialmente fértiles: compromiso de practicar abstinencia (de relaciones heterosexuales) o de utilizar métodos anticonceptivos no hormonales con un índice de fallos < 1% anual durante el período de tratamiento y hasta al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax, 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o 6 meses después de la última dosis de carboplatino o etopósido, lo que suponga más tiempo. También deberán abstenerse de donar óvulos durante ese mismo período.
• Varones: compromiso de practicar abstinencia (de relaciones heterosexuales) o de utilizar preservativo y compromiso de no donar semen durante el tratamiento con quimioterapia, (es decir, carboplatino y etopósido) y hasta al menos 6 meses después de la última dosis de carboplatino o etopósido para evitar la exposición del embrión. También deberán abstenerse de donar semen durante ese mismo período

• Uso de tratamientos antineoplásicos no especificados en el protocolo o Metástasis en el SNC.
• Mujer embarazada o en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada durante el estudio.
• Compresión medular no tratada definitivamente con cirugía y/o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente sin signos de estabilización clínica de la enfermedad durante más de una semana antes de la inclusión.
• Enfermedad leptomeníngea.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados con necesidad de procedimientos de drenaje repetidos (una vez al mes o con más frecuencia).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática.
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas de CPM en los 5 años previos a la inclusión.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis medicamentosa, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección.
• Resultado positivo en el análisis del VIH.
• Hepatitis B activa.
• Tuberculosis activa.
• Infección conocida por el HTLV-1 (virus linfotrópico de células T humanas de tipo 1).
• Infección activa conocida por bacterias, virus, hongos, micobacterias, parásitos u otras infecciones (excepto micosis de los lechos ungueales) en el momento de inclusión en el estudio o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos IV u hospitalización (con respecto a la finalización del ciclo de antibióticos) en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
• Enfermedad cardiovascular importante, como cardiopatía de clase II o superior según la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses previos, arritmias inestables o angina de pecho inestable.
• Intervención de cirugía mayor en los 28 días previos a la inclusión o previsión de la necesidad de una intervención de este tipo durante el estudio.
• Alotrasplante de médula ósea o trasplante de órgano sólido previo.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o resultado analítico que haga sospechar de forma razonable una enfermedad o proceso que contraindique el uso de un fármaco experimental o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que suponga un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento para el paciente.
• Enfermedades o trastornos que afecten a la capacidad de entender, seguir o cumplir los procedimientos del estudio.
• Tratamiento con otro fármaco en investigación con intención terapéutica en los 28 días previos a la inclusión.
• Administración de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas a la inclusión o previsión de la necesidad de una vacuna de este tipo durante el estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias para bloquear puntos de control inmunológicos, así como con anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PD-L1.
• Tratamiento con inmunosupresores sistémicos (entre ellos, corticoides, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y fármacos contra el factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en la semana previa a la inclusión.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a biofármacos elaborados en células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a carboplatino, etopósido o cualquiera de sus excipientes (etopósido).
• Hipersensibilidad conocida a venetoclax o a alguno de sus excipientes.
• Administración de cualquiera de los siguientes tratamientos en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:
  • Tratamiento con esteroides con intención antineoplásica.
  • Inhibidores potentes o moderados de la enzima CYP3A.
  • Inductores potentes o moderados de la enzima CYP3A.
• Consumo de pomelo, productos con pomelo, naranjas amargas (incluida la mermelada que contiene naranjas amargas) o carambola en los 3 días previos a la primera dosis prevista del fármaco del estudio.
• Síndrome de malabsorción o cualquier proceso que interfiera en la absorción intestinal.
• Toxicomanía o alcoholismo en los 12 meses previos a la selección, según el criterio del investigador.
• Incapacidad o falta de disposición a tragar un número elevado de comprimidos.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (por ejemplo, diverticulitis).