Ensayo clínico que evalúa las distintas opciones de tratamiento basadas en biomarcadores para el cáncer colorrectal avanzado (MODUL)

Todas las Cohortes:

• Pacientes masculinos y femeninos  >= 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG <= 2
• Esperanza de vida de al menos 16 semanas en el momento de la inclusión en el estudio.

Relacionado con la enfermedad:

• CCR confirmado histológicamente con CCR metastásico confirmado radiológicamente.
• Enfermedad medible, no resecable, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
• No haber recibido previamente quimioterapia para CCR en el entorno del tratamiento de la enfermedad metastásica.
• Disponer de un bloque de tejido de tumor primario conservado, fijado en formalina e incluido en parafina (FFPET) y obtenido en el momento del diagnóstico inicial.
• Función hematológica, hepática y renal adecuadas. 
• Estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Todas las Cohortes:

• Haber finalizado hace menos de 6 meses cualquier quimioterapia o radioterapia neoadyuvante o adyuvante previa.
• Tratamiento previo o actual con bevacizumab o con cualquier otro agente antiangiogénico (es decir, anti-VEGF o receptores del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGFR] o inhibidores de tirosina quinasa).
• Uso actual o reciente (en los 10 días previos al inicio del tratamiento de inducción del estudio) de aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día), anticoagulantes por vía oral o parenteral o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (permitido el uso de anticoagulantes con fines profilácticos).
• Infección activa que requiera antibióticos por vía intravenosa al inicio del tratamiento de inducción del estudio.
• Neoplasias malignas previas o concurrentes, exceptuando carcinoma de piel basocelular o escamocelular tratado adecuadamente, carcinoma de cérvix in situ u otros tumores que se hayan resuelto en los cinco años previos a la inclusión en el estudio.
• Hipertensión mal controlada, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidente cerebrovascular <= 6 meses antes de iniciar el tratamiento de inducción del estudio, infarto de miocardio.
• Metástasis del SNC activas, sintomáticas o no tratadas, metástasis del SNC exceptuando las supratentoriales o cerebelosas (es decir, los pacientes con metástasis en mesencéfalo, puente troncoencefálico, bulbo raquídeo o médula espinal quedan excluidos de participar en el estudio), meningitis carcinomatosa en el pasado o confirmada en la actualidad.
• Los pacientes que requieran anticonvulsivantes o corticosteroides para el control de los síntomas y los pacientes con evidencia de progresión intermedia entre la terminación de la terapia específica para las metástasis del SNC y las evaluaciones basales de la enfermedad realizadas en el estudio quedan excluidos de participar en el estudio. 
• Los pacientes sin enfermedad medible fuera del SNC quedan excluidos de participar en el estudio.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de cualquiera de los medicamentos de inducción o mantenimiento del estudio.O medicamentos de mantenimiento.
  
• El embarazo o la lactancia.

Criterios de exclusión para la cohorte 1:

• Incapacidad para tragar comprimidos.
• Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría una absorción adecuada.
• Historia o presencia de arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas.
• Intervalo QT (QTc) corregido >= 450 ms, evaluado en las 3 semanas previas a la aleatorización, síndrome de QT prolongado o anomalías electrolíticas incorregibles (incluyendo el magnesio) o necesidad de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• ECOG PS> 2 (ECOG PS = 2 y BMI bajo el juicio de los investigadores).
  

Criterios de exclusión para la cohorte 2:

• Incapacidad para tragar comprimidos.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune incluyendo, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en las imágenes de tórax más recientes (tomografía computarizada o resonancia magnética).
• Tuberculosis activa.
  
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos contra vías específicas.
  
• Infección grave en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; tiene signos o síntomas de infección significativa o ha recibido antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento.
  
• Tratamiento sistémico con corticosteroides u otros inmunosupresores en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento o pacientes que previsiblemente requerirán tratamiento sistémico con inmunosupresores durante el estudio.
• Si se está administrando un inhibidor de RANKL (p. ej. denosumab), los pacientes deben estar dispuestos a adoptar un tratamiento alternativo, tal como bisfosfonatos (aunque no exclusivamente), mientras estén recibiendo atezolizumab. 
  

Criterios de exclusión para la cohorte 3:

• Incapacidad para tragar comprimidos.
• Presentar disneas en reposo debido a complicaciones de la enfermedad neoplásica avanzada o a otras enfermedades que requieran el uso continuado de oxigenoterapia.
• Diabetes insulinodependiente.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa.
• Uso concomitante requerido del agente antiviral sorivudina o de análogos químicamente relacionados, tales como brivudina.
• Hipersensibilidad conocida a las proteínas murinas.
  
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% valorada después de completar el tratamiento de inducción mediante ecocardiograma bidimensional o ventriculografía radioisotópica (MUGA).
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca congestiva en el pasado o activa en la actualidad, arritmias cardíacas graves en el pasado o en la actualidad que requieran tratamiento. 

Criterios de exclusión para la cohorte 4:

• Incapacidad para tragar comprimidos.
• Hipersensibilidad conocida o alergia a células de ovario de hámster chino.
  
• Antecedentes de enfermedad autoinmune.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos o neumonía.
  
• Amilasa o lipasa ≥ 1,5 veces al límite superior de la normalidad en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento.
• Albúmina sérica < 2,5g/dL.
• FEVI < límite inferior de normalidad del centro o < 50%, dependiendo del valor que sea más bajo. 
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Se permiten catéteres de drenaje permanentes.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento.
• Evidencia de edema vasogénico clinicamente significativo.
  
• Antecedentes o evidencia de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
• Tuberculosis aguda o hepatitis B activa o hepatitis C.
• Trasplante alogénico de médula ósea anterior o trasplante previo de órgano sólido.
• Si se está administrando un inhibidor de RANKL (p. ej. denosumab), los pacientes deben estar dispuestos a adoptar un tratamiento alternativo.
• Administración de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o anticipación de que una dosis de dicha vacuna será necesaria durante el estudio.