Estudio que evalúa la eficacia y seguridad de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia múltiple en pacientes inelegibles con cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico después del fracaso con quimioterapia que contiene platino (Morpheus-mUC).

Criterios de inclusión para la fase 1

• Edad ≥18 años.
• Esperanza de vida ≥3 meses, determinada por el investigador.
• No elegible para la quimioterapia basada en cisplatino.
• Documentado mediante pruebas histológicas CU metastásico (M1, estadio IV) o localmente avanzado.
• Sin quimioterapia previa para CU inoperable, muy avanzada o metastásica.
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para determinar la expresión de PD-L1 o el estado de otros biomarcadores mediante una prueba central.
• Evolución de la enfermedad durante o después del tratamiento con no más de un régimen con platino para CU irresecable, localmente avanzado o metastásico o recurrencia de la enfermedad.

Criterios de inclusión para las fases I y II

• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador.
• Estado funcional de ECOG de 0 o 1.
• Enfermedad cuantificable (al menos una lesión indicadora) según los criterios RECIST v. 1.1.
• Función hemática y del órgano afectado adecuada.
• Para los pacientes que reciban tratamiento con anticoagulantes: régimen estable de anticoagulantes durante los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Prueba de VIH negativa en el screening.
• Resultado negativo en la prueba de anticuerpos totales del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) en la selección seguido de un resultado en la prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/ml en la selección o cuya cuya prueba de anticuerpos contra el VHC dé positivo.
• Tumor accesible para biopsia.
• Para las mujeres y los hombres en edad fértil: acuerdo para permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas y acuerdo para abstenerse de donar óvulos como se describe para cada brazo de tratamiento específico.

Criterios de inclusión para la fase II

• Pacientes asignados al grupo de control con atezolizumab: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 en los 3 meses posteriores a la observación de pérdida de beneficios clínicos según lo determine el investigador mientras reciben el tratamiento de control.
  
• Pacientes de un grupo experimental durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de 3 meses tras padecer una toxicidad inaceptable no asociada a atezolizumab o pérdida de beneficios clínicos, según lo determine el investigador, mientras reciben el tratamiento de la fase 1.
• Disponibilidad de una muestra de tumor procedente de una biopsia realizada tras la interrupción de la fase 1.
  

Fase I

• Tratamiento previo con una terapia de coestimulación de células T o con un inhibidor del punto de control inmunitario.
  
• Tratamiento previo con alguno de los tratamiento del estudio indicados en el protocolo, incluyendo el tratamiento con cualquier inhibidor de la polimerasa polimérica, fármacos dirigidos a la nectina-4, a la α proteína reguladora de la señal o agentes que bloqueen el CD38.
• Cualquier terapia aprobada contra el cáncer.
• Elegible solo para el brazo de control.
• Inelegible para tres o más grupos experimentales.

Fase I y II

• Alotrasplante de células madre o trasplante de órganos sólidos previos.
  
• Tratamiento con fármacos inmunoestimulantes sistémicos en las 4 semanas o 5 semividas del fármaco previas al inicio del tratamiento.
• Tratamiento con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de que se necesite administrar inmunosupresores sistémicos durante el estudio.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes.
• Hipercalcemia incontrolada o sintomática, metástasis no tratada y sintomática o en progresión activa en el sistema nervioso central.
• Antecedentes con enfermedad leptomeníngea, enfermedad autoinmune, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la exploración de TC de tórax.
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta al CU en los 2 años anteriores a la selección.
• Tuberculosis activa.
• Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Cardiovasculopatía significativa.
• Hipertensión no controlada.
• Hemorragia de grado ≥3 o episodio hemorrágico en los 28 días previos al inicio del tratamiento.
• Procedimiento quirúrgico importante para fines distintos al diagnóstico en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento o previsión de necesitar un proceso quirúrgico importante durante el transcurso del estudio.
• Acontecimientos adversos a causa de un tratamiento antineoplásico anterior que no haya mejorado a grado ≤1 o mejor, con la excepción de la alopecia de cualquier grado y la neuropatía periférica de grado ≤2.
• Otra afección, disfunción metabólica, hallazgo en exploraciones físicas o hallazgos analíticos que contraindiquen el uso de un farmaco en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o a proteínas de fusión.
• Intolerancia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes.

Pacientes que vayan a participar en la fase II:

• Incapacidad de tolerar atezo durante la fase I.

Pacientes que vayan a participar en la fase II: 

• Recuperación de todos los acontecimientos adversos relacionados con la inmunoterapia hasta un grado 1 o mejor o como en el momento basal en el momento del consentimiento.

Los pacientes Atezo+EV durante la fase I y II:

• Neuropatía sensorial o motora en curso de grado ≥2, Queratitis activa o úlceras corneales, Diabetes no controlada, ASAT y ALAT ≥3,0 veces el LSN.
• Evidencia de queratitis activa o ulceraciones de la córnea durante el examen oftalmológico de Etapa 1 y 2 antes del C1D1.

Para el grupo de Atezo+Nira durante la fase I: 

• Incapacidad para tragar medicamentos o un problema de absorción insuficiente que podría alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• Pacientes con arritmia ventricular no controlada, trastorno convulsivo importante no controlado, compresión medular inestable, o síndrome de la vena cava superior.

Para el grupo de Atezo+Hu5F9-G4 durante la fase I:

• Depender de transfusiones de eritrocitos, definida como la necesidad de transfusión de más de 2 unidades de eritrocitos durante el periodo de 4 semanas previo a la selección.
• Antecedentes de anemia hemolítica o síndrome de Evans en los últimos 3 meses.

Para el grupo de Atezo+Lina durante la fase I y la fase II:

• Diagnóstico conocido de diabetes mellitus tipo 1.
• Diagnóstico conocido de diabetes mellitus tipo 2 bajo tratamiento con inhibidores de DPP-4.
• Incapacidad para tragar medicamentos o problemas de absorción insuficiente que podrían alterar la absorción de medicamentos admin por vía oral.

Para el grupo de Atezo+TCZ durante la fase 1:

• Enfermedad desmielinizantes del sistema nervioso central o trastornos convulsivos preexistentes.
• Antecedentes de diverticulitis o diverticulosis que precise de tratamiento antibiótico u otras afecciones sintomáticas del tubo digestivo bajo que puedan predisponer a sufrir perforaciones.
• Enfermedad hepática actual no relacionada con el diagnóstico de cáncer subyacente.
• TB activa que precise de tratamiento en los 3 años anteriores al momento basal.
• TB latente no tratada.
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria.
• CAN <2 × 109/l.

Para grupo Atezo+Tira durante fase I:

• Infección activa por VEB e infección crónica activa por VEB conocida o sospecha en el momento de la selección.