Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de GDC-0077 en monoterapia en pacientes con tumores sólidos con mutación de PIK3CA localmente avanzados o metastásicos y en combinación con tratamientos endocrinos y dirigidos en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos y mutación de PIK3CA.

• Edad ≥ 18 años.
• Enfermedad evaluable o medible según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Expectativa de vida de ≥ 12 semanas.
• Función hematológica y orgánica adecuada, incluyendo hemograma, función hepática y renal. 
• Todos los pacientes deberán aportar muestras de tejido tumoral fijadas en formol e incluidas en parafina (FFPE) del tumor primario o metastásico para la detección de mutaciones PIK3CA en un laboratorio con certificación CLIA o un laboratorio equivalente. Antes de la inclusión es necesario confirmar la validez del tejido facilitado.
• Mujeres en edad fértil (únicamente para el grupo A de la etapa I y los grupos E y F de la etapa II): compromiso de practicar abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo no hormonal con una tasa de fracasos < 1% anual y compromiso de no donar óvulos.
• Grupo A de la etapa I (GDC-0077).
• Tumor sólido maligno incurable con mutación PIK3CA, localmente avanzado, recidivante o metastásico documentado histológicamente, incluido cáncer de mama.
• Cohortes de Biopsia: pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, recidivante o metastásico con mutación PIK3CA con lesiones accesibles que permitan practicar un total de al menos dos biopsias. 
• Mujeres en edad fértil con un compromiso de practicar abstinencia sexual o utilizar un método anticonceptivo no hormonal. 
• Varones con un compromiso de practicar abstinencia sexual  o uso de métodos anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar semen.

Criterios de inclusión específicos para pacientes incluidos en el grupo B de las etapas I y II

• Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HR+/HER2- con mutación PIK3CA documentado histológicamente.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/μ.

Criterios de inclusión específicos para pacientes incluidos en el grupo C de las etapas I y II o en el grupo D de la etapa II

• Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HR+/HER2- con mutación PIK3CA documentado histológicamente. 
• Únicamente en las cohortes de relleno del grupo C de la etapa I: los pacientes deberán presentar lesiones accesibles que permitan practicar un total de una o al menos dos biopsias.
• Etapa II, brazo E (GDC-0077 en combinación con Palbo y Fulv) o Etapa II, brazo F (GDC-0077 en combinación con Palbo, Fulv y Met).
• Pacientes femeninos con histológicamente documentado localmente avanzado o metástasis PIK3CA-mutante HR+/HER2- cáncer de mama.
• Conteo de neutrófilos absoluto >= 1500/μL.
• Solo brazo F: pacientes con IMC >= 30 kg/m2 o HbA1c >= 5,7% y < 7% al inicio del estudio.

• Cáncer de mama inflamatorio o metaplásico. 
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea. 
• Diabetes de tipo 1 o 2 con necesidad de medicación antidiabética. 
• Incapacidad o falta de disposición a tragar pastillas. 
• Síndrome de malabsorción u otro trastorno que pueda interferir en la absorción intestinal. 
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) conocidas y no tratadas o activas.
• Derrame pleural o ascitis no controlados.
• Infecciones graves que precisen antibióticos.
• Cualquier afección ocular o intraocular concomitante que requiera una intervención médica o quirúrgica.
• Afecciones inflamatorias  o infecciosas activas en cualquier ojo o antecedentes de uveítis idiopática o de tipo autoinmunitario en alguno de los ojos. 
• Pacientes con necesidad de oxígeno suplementario a diario. 
• Antecedentes de enfermedad inflamatorias activas (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) o cualquier inflamación intestinal activa.
• Hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuado de tratamiento con bisfosfonatos o denosumab. 
• Lesiones traumáticas importantes o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio de la administración de GDC-0077. 
• Quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento biológico como tratamiento contra el cáncer en las 3 semanas previas o tratamiento endocrino en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio, excepto en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama que podrán mantener el tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina GnRH.
• Radioterapia como tratamiento contra el cáncer en las 4 semanas previas al inicio de la administración del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, excepto carcinoma localizado de cuello uterino, carcinoma de piel distinto del melanoma o cáncer de útero en estadio I tratados correctamente.
• Antecedentes o arritmias ventriculares acivas o insuficiencia cardíaca congestiva que precisen medicación o cardiopatías coronarias sintomáticas.
• Síndrome de intervalo QT prolongado congénito o intervalo QT corregido, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada o síndrome de QT prolongado.
• Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.

Para pacientes incluidos en la Etapa I

• Antecedentes de toxicidad previa significativa relacionada con otro inhibidor de la vía de PI3K o inhibidor mTOR que obligue a suspender el tratamiento.
• Únicamente para el grupo A de la etapa I: embarazo, lactancia o previsión de embarazo o de engendrar un hijo durante el estudio. 
• Únicamente para las cohortes de relleno de los grupos A y C de la etapa I: cualquier tratamiento previo con inhibidores de la PI3K.
• Únicamente para el grupo B de la etapa I: antecedentes de toxicidad previa significativa relacionada con un inhibidor de CDK4/6 que obligue a suspender el tratamiento.
• Cohortes de biopsia de las fases I, brazo A y C: tratamiento previo con inhibidores de PI3K.

Para pacientes incluidos en la Etapa II

• Tratamiento previo con inhibidor de PI3K.
• Historial de toxicidad significativa relacionada con el inhibidor de mTOR que requiere interrupción del tratamiento.

Para la Etapa II

• Tratamiento previo con inhibidor de PI3K.
• Historial de toxicidad significativa relacionada con el inhibidor de mTOR que requiere interrupción del tratamiento.

Estadio II

• Brazo B, C, D y E: tratamiento previo con > 1 régimen de quimioterapia citotóxica en el entorno metastásico.
• Etapa II, brazo B y  E solamente: tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6.
• Etapa II, brazo B, brazo E y brazo F solamente: trasplante de médula ósea previo o radioterapia extensa = 25% de la médula ósea.
• Etapa II, brazo E y F solamente: embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio.