Estudio de ipatasertib en combinación con paclitaxel como tratamiento para pacientes con cáncer de mama PI-3 / AKT1 / PTEN alterado, localmente avanzado o metastásico, triple negativo o con receptores hormonales positivos, HER2-negativos (IPATunity130)

Criterios de inclusión generales

• Edad de la mujer o del hombre => 18 años en el momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1.
• Función hematológica y orgánica adecuada. 
• Esperanza de vida de al menos 6 meses. 
• Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar la abstinencia (no mantener relaciones heterosexuales) o de utilizar métodos anticonceptivos con un índice de fallos < 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis de ipatasertib o placebo, 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, lo que suceda más tarde. 
• Varones: compromiso de practicar la abstinencia (no mantener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos y de no donar semen durante el período de tratamiento y durante 28 días después de la última dosis de ipatasertib o 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, lo que suceda más tarde. 
• Pacientes incluidos en la fase de extensión de reclutamiento (es decir, fase de extensión de China): pacientes que residan actualmente en China continental, Hong Kong o Taiwán y es de ascendencia china.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad

• Adenocarcinoma TNBC o HR+ / HER2 histológicamente documentado de la mama que es localmente avanzado o metastásico y no es susceptible de resección con intención curativa (cuando proceda (es decir, pacientes con cáncer de mama localmente avanzado) y sea accesible de forma segura, según las directrices de la ASCO/CAP).
• Elegibles para taxanos en monoterapia.
• Enfermedad medible conforme a los criterios RECIST, v1.1. 
• Proporcionar un taco de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFIP) o un mínimo de 20 cortes del tumor seriados, recientes y sin teñir del tejido tumoral obtenido más recientemente para realizar un análisis molecular en el laboratorio central. No se aceptarán muestras de citología o BAAF. Tampoco se aceptará tejido tumoral procedente de metástasis óseas que se haya descalcificado. 
• Resultados válidos que confirmen la alteración de PIK3CA/AKT1/PTEN en el tejido tumoral, definida como la presencia de uno o más de los elementos siguientes confirmada por NGS.

Criterios de exclusión generales

• Antecedentes de síndrome de malabsorción u otras enfermedades que puedan interferir con la absorción intestinal o que provoquen incapacidad o falta de disposición para tragar pastillas.
• Infección activa que precise tratamiento con antimicrobianos sistémicos (incluidos antibióticos, antifúngicos y antivirales).
• Infección conocida por el VIH. 
• Antecedentes importantes de hepatopatías que se correspondan con Child-Pugh clase B o C, incluyendo hepatitis viral activa u otras hepatitis, abuso actual de drogas/alcohol o cirrosis.
• Intervención de cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo importante en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1, o previo a la necesidad de una intervención de cirugía mayor.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 28 días siguientes a la última dosis de ipatasertib o placebo y en los 6 meses siguientes a la última dosis de paclitaxel.
• Insuficiencia cardiaca de clase II, III o IV de la New York Heart Ass, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% o arritmia ventricular activa que precise medicación.
• Angina inestable actual o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos al d1 del c1.
• Síndrome QT prolongado congénito o intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos en la selección.
• Antecedentes o anomalías en el ECG que tengan importancia clínica en opinión del investigador principal, tratamiento crónico con corticosteroides en dosis ≥ 10 mg de prednisona al día o una dosis equivalente de otros corticoides antiinflamatorios o inmunosupresores. 
• Administración de tratamientos antineoplásicos autorizados o experimentales en los 14 días previos al d1 del c1. 
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o resultado analítico que según investigador principal haga sospechar de la existencia de una enferermedad o proceso que contraindique el uso de un fármaco experimental.

Criterios de exclusión específicos

• Presencia actual o en el pasado de metástasis cerebrales o de la médula espinal según la evaluación mediante TAC o RM realizada en la selección o en estudios radiológicos anteriores.
• Quimioterapia previa administrada para el tratamiento de un cáncer de mama triple negativo o un adenocarcinoma HR+/HR2- de mama localmente avanzado o metastásico e inoperable.
• Toxicidad clínica significativa sin resolver provocada por el tratamiento anterior.
• Pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- para los que el tratamiento endocrino (solo o con tratamientos dirigidos autorizados, como inhibidores de CDK4/6 o everólimus) se considere una opción adecuada por las directrices clínicas locales, los pacientes incluidos no deben ser candidatos adecuados al tratamiento endocrino.
• En pacientes con cáncer de mama HR+/HER2-, el tratamiento endocrino (solo o con tratamientos dirigidos autorizados, como inhibidores de CDK4/6 o everólimus) no debe ser considerado una opción adecuada por las directrices locales.
• Los pacientes con radioterapia paliativa en zonas periféricas para controlar el dolor y cuyo último tratamiento finalizara 14 días antes del d1 del c1 podrán participar en el estudio si se han recuperado de todos los efectos agudos reversibles.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados.
• Dolor no controlado relacionado con el tumor. 
• Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que precise la administración continua de bisfosfonatos.
• Neoplasias malignas distintas del cáncer de mama en los 5 años previos al d1 del c1, excepto para el carcinoma localizado de cuello uterino adecuadamente tratado, carcinoma de piel distinto del melanoma, o cáncer de útero en estadio I.

Criterios de exclusión específicos de ipatasertib

• Diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requiera administración de insulina.
• Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia de grado ≥ 2 no controlada o sin tratar.
• Antecedentes o presencia de enfermedades inflamatorias intestinales o inflamación intestinal activa.
• Neumopatías como neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones.
• Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores de CYP3A en las 2 semanas previas o el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco, antes del inicio. 
• Tratamiento previo con un inhibidor de Akt. 

Criterios de exclusión específicos de paclitaxel

• Contraindicación o hipersensibilidad a alguno de los componentes de los tratamientos incluido el excipiente de paclitaxel ricinoleato de macrogolgli.
• Neuropatía periférica de grado ≥ 2.

Criterios de exclusión específicos de atezolizumab (solo Cohorte C)

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonía inducida por fármacos, neumonía idiopática o evidencia de neumonía en la exploración de tórax TC.
• Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento en estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas severas a quiméricos o anticuerpos humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino o anticuerpos humanos recombinantes.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos en 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco y dentro de las 2 semanas antecedentes al inicio, o anticipación de la necesidad de inmunosupresores sistémicos durante el estudio antes de iniciar el tratamiento.