Un estudio de atezolizumab (anticuerpo anti-PD-L1) en combinación con paclitaxel en comparación con placebo con paclitaxel para pacientes con cáncer de mama triplemente negativo negativamente inoperable previamente avanzado o metastásico.

• Varones o mujeres de ≥ 18 años.
• Presentar CMTN localmente avanzado o metastásico, confirmado histológicamente de forma central (el análisis deberá revelar ausencia de expresión del factor 2 de crecimiento epidérmico humano [HER2] y de los receptores de estrógenos [RE] y progesterona [RP]), no tratable quirúrgicamente.
• La negatividad de RE y RP se define como la expresión de los receptores hormonales en < 1% de las células en el análisis IHC, de acuerdo con las directrices de ASCOCAP.
• Ser aptos para recibir taxanos en monoterapia.
• No haber recibido previamente quimioterapia o tratamiento sistémico dirigido (incluyendo hormonoterapia) para CMTN inoperable, localmente avanzado o metastásico. Está permitida la quimioterapia previa para cáncer de mama precoz (CMp) en contexto neoadyuvante o adyuvante, si se ha completado ≥12 meses antes de la randomización.
• Disponibilidad de bloque tumoral incorporado en parafina fijado con formalina (preferido) o al menos 17 diapositivas sin teñir, recolectadas <= 3 meses antes de asignación al azar, con un informe de patología asociado, si está disponible. Si una muestra tumoral tomada dentro de los 3 meses anteriores a la asignación al azar no es disponible y una biopsia de tumor no es clínicamente factible, la principal muestra de resección quirúrgica o la muestra más reciente de biopsia de tumor FFPE puede ser usado. De estas opciones adicionales, la muestra más reciente debería ser usada.
• El tejido tumoral debe ser de buena calidad basándose en el contenido tumoral total y viable y debe ser evaluable prospectivamente para la expresión de HER2, ER, PR y PDL1 mediante pruebas centrales. Las muestras tumorales no adecuadas para la evaluación de la expresión de PDL1 incluyen aspiración con aguja fina, cepillado, pellet celular de derrame pleural, metástasis óseas y lavado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Enfermedad medible, definida de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
• Función hematológica y de órganos diana adecuada definida por los resultados de laboratorio siguientes obtenidos en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a usar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso ≤ 1% al año o a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 5 meses después de la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo o hasta 6 meses después de la última dosis de paclitaxel.
• Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero que se realizará en los 7 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a usar métodos anticonceptivos.

• Compresión de médula espinal no tratada de forma definitiva con cirugía y/o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente, sin evidencia de estabilización clínica de la enfermedad como mínimo durante las 2 semanas previas a la randomización.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) conocida, exceptuando que las sean asintomáticas y estén tratadas, a condición de que se cumplan todos los criterios siguientes:

                a. Presentar enfermedad medible fuera del SNC.
                b. Las metástasis sólo podrán ser lesiones cerebelosas y supratentoriales.
                c. No podrán requerir tratamiento continuo con corticosteroides para las metástasis                 del SNC.
                d. No haber recibido radioterapia estereotáctica en los 7 días previos o radioterapia                 total del cerebro en los 14 días previos a la randomización.
                e. No debe haber evidencia de progresión o hemorragia tras completar el tratamiento                 específico para el SNC.
                f. Enfermedad leptomeníngea.
                g. Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados (Nota: Está permitida la                  inclusión de pacientes que lleven catéteres permanentes).
                h. Dolor relacionado con el tumor no controlado.
                i. Hipercalcelmia no controlada o clínicamente significativa.

• Neoplasias malignas distintas de cáncer de mama triple negativo en los 5 años previos a la randomización, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte y hayan sido tratadas con intención curativa con el resultado esperado.

Criterios de exclusión relacionados con condiciones médicas generales

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas, no controladas, que pudieran afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados, incluyendo enfermedades hepáticas significativas.
• Enfermedades cardiovasculares significativas, tales como cardiopatías (de clase II o superior) de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 3 meses previos a la randomización, arritmias inestables o angina de pecho inestable.
• Presencia de anomalías en el electrocardiograma (ECG) que sean clínicamente significativas.
• Infecciones graves que han requerido antibióticos en las 2 semanas previas a la randomización, incluyendo aunque no exclusivamente, infecciones que requieran hospitalización o antibióticos IV. Procedimientos de cirugía mayor que no sean con fines diagnósticos en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente sean necesarios en el transcurso del estudio.
• Administración de un fármaco en investigación en los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Incapacidad para entender el idioma o los idiomas locales en los que están disponibles los cuestionarios para valorar los resultados percibidos por los pacientes (PRO).

Criterios de exclusión relacionados con el tratamiento del estudio

• Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión. 
• Hipersensibilidad o alergia conocida a biofármacos producidos con células de ovario de hámster chino (CHO) o a cualquiera de los excipientes de la formulación de atezolizumab. 
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel o a otros fármacos que contienen el mismo solvente que paclitaxel en su formulación (aceite de ricino polioxietilado).
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes.
• Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) (incluyendo neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax. 
• Resultado positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección activa por virus de hepatitis B o C.
• Tuberculosis activa. 
• Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la randomización o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos antiPD1 o antiPDL1 o inhibidores de puntos de control inmunitario.
• Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos previo a randomizacion como indica el protocolo.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Los corticosteroides sistémicos se permiten como premedicación con paclitaxel durante el ensayo según se define en el protocolo. 
• Acceso venoso periférico inadecuado.
• Abuso de drogas o alcohol en los 12 meses previos al período de selección. 
• Cualquier otra condición médica seria o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, impida la participación segura del paciente en el estudio y su finalización.