Estudio de escalada de dosis y expansión de un anticuerpo biespecífico contra PD-1/TIM-3, en pacientes con tumores sólidos avanzados y/o metastásicos.

• Tener >=  18 años de edad.
• Esperanza de vida >= 12 semanas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Función cardiovascular adecuada.
• Resolución a grado ≤ 1 de todas las toxicidades agudas resultantes de cualquier radioterapia, quimioterapia o intervención quirúrgica previa, exceptuando la alopecia (de cualquier grado) y la neuropatía periférica de grado 2.
• Función hematológica, hepática y renal adecuada.
• Valores adecuados de los siguientes parámetros de laboratorio adicionales, obtenidos en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes tratados con anticoagulantes con fines terapéuticos deben estar recibiendo una pauta estable.
• Resultado negativo en la prueba del VIH en el período de selección.
• Resultado negativo en el análisis del antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAg) en el período de selección.
• Resultado negativo en el análisis de anticuerpos contra el núcleo del virus de hepatitis B (HBcAb).
• Resultado negativo en el análisis de anticuerpos contra el virus de hepatitis C (VHC).
• Tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos diagnosticados, con enfermedad medible radiológicamente de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
• Participantes femeninas: Mujer en edad fértil: acepte permanecer abstinente o utilice métodos anticonceptivos que den lugar a una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de RO7121661. Tener una prueba de embarazo negativa (sangre) dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del estudio RO7121661.
• Participantes masculinos: durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de RO7121661, el acuerdo de permanecer abstinente o utilizar medidas anticonceptivas, como un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto dan como resultado una tasa de fracaso de < 1% por año, con parejas que son mujeres en edad fértil Abstenerse de donar esperma durante 4 meses.

Criterios de inclusión específicos para las biopsias.

• Los participantes que sean incluidos en las partes del estudio en las que se requiera realizar biopsias para obtener una muestra fresca de tejido tumoral, deben presentar al menos una lesión tumoral que sea accesible para biopsia.

Criterios de inclusión específicos para la expansión de la parte B en pacientes expuestos previamente a CPI.

• Participantes con neoplasias malignas avanzadas y/o metastásicas tratados con un agente anti-PD-L1/anti-PD-1, con o sin un inhibidor de puntos de control inmunitario anti-CTLA-4.
• Los pacientes con CPNM y melanoma deben haber manifestado beneficio clínico inicial con la terapia CPI.
• Los participantes que se considere se beneficiarán del tratamiento después de la progresión de la enfermedad.
• El agente anti-PD-L1/PD-1 previo, con o sin un anti-CTLA-4 en monoterapia y/o como parte de un régimen de combinación, se puede haber administrado en cualquier momento en el transcurso del tratamiento, excepto en el entorno del tratamiento adyuvante.
• Los participantes deben presentar al menos una lesión tumoral que sea accesible y adecuada para biopsia, de acuerdo con el criterio clínico del médico responsable del tratamiento, y deben otorgar su consentimiento para someterse a una biopsia obligatoria en el período basal y a otra durante el tratamiento.
• Cohorte de melanoma (expuestos previamente a CPI; Parte B1) Participantes con melanoma avanzado o metastásico confirmado histológicamente, que han sido tratados previamente con un agente anti-PD-L1/anti-PD-1 aprobado, con o sin un CPI anti-CTLA-4.
• Los participantes con tumores portadores de mutación de BRAFV600 conocida también deben haber manifestado progresión de la enfermedad.
• La inclusión se controlará de manera que el porcentaje de participantes con melanoma ocular.
• Cohorte de CPNM (expuestos previamente a CPI; Parte B2): Participantes con CPNM avanzado, confirmado histológicamente, que han sido tratados previamente con CPI ± quimioterapia basada en platino, incluyendo inhibidores de PD-L1/PD-1 (en investigación o aprobados), de forma secuencial o simultáneamente con la quimioterapia.

Criterios de exclusión generales para las partes A y B.

• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de RO7121661.
• Antecedentes o evidencia clínica de tumores primarios o metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
• Participantes con una segunda neoplasia maligna activa.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas que pudieran afectar al cumplimiento con el protocolo o a la interpretación de los resultados, incluyendo diabetes mellitus, antecedentes de trastornos pulmonares importantes y enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias conocidas u otras enfermedades que cursan con fibrosis progresiva.
• Encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado.
• Disnea grave en reposo o que precise oxigenoterapia complementaria.
• Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares significativas en los 6 meses previos al día 1 de la administración del fármaco del estudio.
• Infecciones activas o no controladas documentadas de etiología bacteriana, viral, micótica, micobacteriana, parasitaria.
• Administración de vacunas vivas en los 28 días previos al inicio del tratamiento.
• Enfermedad hepática documentada que sea clínicamente significativa.
• Participantes sometidos a un procedimiento de cirugía mayor.
• Cualquier otra enfermedad, trastorno metabólico, hallazgo de la exploración física.
• Demencia o estado mental alterado que impediría otorgar el consentimiento informado.
• Derrame pleural no controlado.
• Acontecimientos adversos resultantes de cualquier terapia previa para el cáncer que no hayan remitido a grado.
• Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias.
• En las partes A y B1 (pacientes con melanoma expuestos previamente a CPI), está permitido el tratamiento previo con CPI, anticuerpos monoclonales (mAb) inmunomoduladores y/o terapias basadas en mAb (aprobadas o en investigación).
• En la parte B2 (pacientes con CPNM expuestos previamente a anti-PD-1/anti-PD-L1 y quimioterapia) está prohibido el tratamiento previo con agentes inmunomoduladores para el cáncer que no sean inhibidores específicos de PD-1 o PD-L1.
• Está prohibido el tratamiento previo con un inhibidor de TIM-3 o del gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3).
• Tratamiento concomitante con cualquier otro fármaco en investigación.
• Agentes inmunomoduladores: Administración de la última dosis de cualquiera de los agentes siguientes, por ejemplo, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina, ácido micofenólico, alefacept o efalizumab (o agentes similares) < 28 días antes del día 1 del ciclo 1.
• Terapia inmunosupresora administrada de manera habitual (es decir, para trasplante de órganos, enfermedad reumatológica crónica).
• No estará permitido el uso crónico de esteroides.
• Administración de radioterapia en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, con la excepción de radioterapia paliativa de campo limitado.
• El promotor y el investigador deben considerar la elegibilidad de los participantes que requieran transfusión de sangre antes y después de iniciar del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión específicos para las cohortes de expansión de las partes B1 y B2 (pacientes expuestos previamente a CPI).

• Antecedentes de acontecimientos adversos inmunomediados de grado 4 atribuidos a la administración previa de inmunoterapia para el cáncer.
• Antecedentes de acontecimientos adversos inmunomediados atribuidos a la CIT previa.
• Todos los acontecimientos adversos inmunomediados relacionados con la terapia inmunomoduladora previa.

Criterios de exclusión específicos para la cohorte de expansión de la parte B3 (pacientes no expuestos previamente a CIT en 1ª línea).

• No está permitido el tratamiento previo para la enfermedad metastásica, es decir, con cualquier CPI.
• No está permitido el tratamiento adyuvante con agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1.