Estudio se evaluarán la eficacia, la seguridad, la inmunogenicidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de crovalimab en pacientes adultos y adolescentes con síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)

Para todas las cohortes (todos los pacientes, en las cohortes Naïve, Switch y C5 SNP, deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio):

• Edad >= 12 años.
• Peso corporal >= 40 kg en la selección.
• Vacunación contra Neisseria meningitidis serotipos A, C, W e Y < 3 años antes del inicio del tratamiento con crovalimab. La vacunación contra el serotipo B debe administrarse de acuerdo con las pautas locales vigentes o el estándar de atención, según corresponda para pacientes con deficiencia del complemento.
• Para pacientes mujeres en edad fértil, un acuerdo para permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos.
• Los pacientes con un trasplante de riñón previo son elegibles si tienen antecedentes conocidos de SHUa mediado por complemento antes del trasplante de riñón.

SOLO para la cohorte ingenua:

• Inicio de la presentación inicial de MAT, definida por un paciente con todos los siguientes hallazgos de laboratorio, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de crovalimab:
  • Recuento de plaquetas < LIN, y
  • LDH >=1,5 x LSN, y
  • Hemoglobina <= LLN (ajustado por edad y sexo), y
  • Creatinina sérica >= LSN en adultos, o >= percentil 97,5 para la edad en adolescentes (12-18 años). Pacientes que requieren diálisis por la lesión renal también son elegibles.

NOTA: Si el paciente ha estado recibiendo plasmaféresis/infusión de plasma (PE/PI), la elegibilidad del paciente debe determinarse en función de los hallazgos de laboratorio calificadores anteriores, obtenidos al inicio de la presentación inicial de MAT (antes de recibir cualquier PE/PI) y debe ser dentro de los 28 días de la primera dosis de crovalimab. Los resultados de laboratorio que califican, incluso si se obtuvieron antes de la selección, se pueden usar como valores de prueba para inscribir al paciente, pero solo si están documentados en los registros médicos.

SOLO para Switch Cohorte:

• Tratamiento documentado con eculizumab o ravulizumab según la etiqueta del producto local para SHUa. Tratamiento con eculizumab recibido durante al menos 90 días. Los pacientes que cambiaron de ravulizumab IV deben haber recibido al menos dos dosis de mantenimiento.
  • Evidencia clínica de respuesta a eculizumab o ravulizumab.

Solo para la cohorte C5 SNP:

• Diagnóstico documentado de SHUa.
• Polimorfismo C5 conocido (p. ej., Arg885).
• Tratamiento documentado con eculizumab o ravulizuma.

Para TODAS las cohortes (Cohortes Naive, Switch y C5 SNP), los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para ingresar al estudio:

• Diagnóstico de TTP, Escherichia coli hemolítica productora de toxina Shiga síndrome urémico (STEC-HUS), sospecha clínica de SHU neumocócico.
• MAT secundaria a defecto de cobalamina C.
• MAT relacionada con nefropatía por diacilglicerol quinasa (DGKE).
• MAT asociada con enfermedad renal no relacionada con SHUa.
• Prueba de Coombs directa positiva.
• TMA identificada relacionada con la exposición a drogas
• Antecedentes de trasplante de médula ósea o trasplante de órganos, que no sean transplante de riñón.
• Diálisis crónica y/o enfermedad renal en etapa terminal.
• Antecedentes de una enfermedad renal, que no sea SHUa, que afecte la función renal.
• Antecedentes de infección por Neisseria meningitidis dentro de los 6 meses posteriores al estudio inscripción.
• Deficiencia inmunitaria conocida o sospechada (p. ej., antecedentes de infecciones recurrentes).
• Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Esperanza de vida de < 4 semanas.
• Infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco.
• Presencia de fiebre (>=38 Grados Celsius) dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco.
• Paciente con disfunción o falla orgánica multisistémica activa o en evolución.
• Inmunizado con una vacuna viva atenuada dentro de 1 mes antes de la primera administración del fármaco.
• Esclerosis sistémica conocida, lupus eritematoso sistémico o positividad o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos.
• Pacientes que reciben inmunoglobulina IV crónica (IVIg) dentro de las 8 semanas anteriores al inicio de la selección, a menos que se trate de una afección médica no relacionada.
• Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas, estén amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio o dentro de las 46 semanas posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.
• Esplenectomía < 6 meses antes de la selección.
• Uso de ácido tranexámico dentro de los 7 días previos a la selección.
• Enfermedad, tratamiento, procedimiento o cirugía concurrentes, o anomalías en las pruebas de laboratorio clínico que podrían interferir con la realización del estudio, pueden representar un riesgo adicional para el paciente o, en opinión del investigador, impedirían la participación segura del paciente y finalización del estudio.

SOLO para la cohorte ingenua:

• Primer inicio de PE/PI no más de 28 días antes de la primera administración de crovalimab.
• PE/PI no debe administrarse dentro de las 6 horas posteriores a la primera administración de crovalimab.
• Tratamiento actual o previo con un inhibidor del complemento.

SOLO para Switch Cohort y C5 SNP Cohort (criterios de exclusión adicionales para pacientes Switch y para pacientes con un polimorfismo C5):

• Recibir PE/PI dentro de las 8 semanas de la primera administración de crovalimab.

(Solo cambio de cohorte)

• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección (no se aplica a pacientes C5 SNP que recibieron su última dosis de eculizumab orravulizumab hace más de 6 meses).
• Positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en la prueba de detección (no se aplica a pacientes con SNP C5 que recibieron su última dosis de eculizumab orravulizumab hace más de 6 meses). Los pacientes que son seropositivos para el VHC pero sin ARN del VHC detectable son elegibles.
• Antecedentes o crioglobulinemia en curso en la selección (no se aplica a pacientes con SNP C5 que recibieron su última dosis de eculizumab o ravulizumab hace más de 6 meses).